KLINISCHE PHARMAKOLOGIE

Wirkmechanismus: Nimodipin ist ein Kalziumkanalblocker. Die kontraktilen Prozesse glatter Muskelzellen sind von Kalziumionen abhängig, die während der Depolarisation als langsame ionische Transmembranströme in diese Zellen eintreten. Nimodipin hemmt den Kalziumionentransfer in diese Zellen und hemmt damit Kontraktionen der glatten Gefäßmuskulatur. In Tierversuchen hatte Nimodipin eine stärkere Wirkung auf die Hirnarterien als auf Arterien an anderen Stellen des Körpers, vielleicht weil es hoch lipophil ist und so die Blut-Hirn-Schranke überwinden kann; in der Zerebrospinalflüssigkeit von mit Nimodipin behandelten Patienten mit Subarachnoidalblutung (SAH) wurden Konzentrationen von Nimodipin von bis zu 12,5 ng/ml nachgewiesen. Der genaue Wirkmechanismus von Nimodipin beim Menschen ist unbekannt. Obwohl die im Folgenden beschriebenen klinischen Studien eine günstige Wirkung von Nimodipin auf die Schwere der durch zerebrale Gefäßspasmen nach einer SAB verursachten neurologischen Defizite belegen, gibt es keine arteriographischen Hinweise darauf, dass das Medikament die Spasmen dieser Arterien verhindert oder lindert. Es ist jedoch nicht bekannt, ob die verwendete arteriographische Methodik geeignet war, eine klinisch bedeutsame Wirkung auf den Vasospasmus zu erkennen, wenn überhaupt.

Pharmakokinetik und Stoffwechsel: Beim Menschen wird Nimodipin nach oraler Verabreichung schnell absorbiert, und die Spitzenkonzentrationen werden im Allgemeinen innerhalb einer Stunde erreicht. Die terminale Eliminationshalbwertszeit beträgt etwa 8 bis 9 Stunden, aber die früheren Eliminationsraten sind viel schneller, was einer Halbwertszeit von 1 bis 2 Stunden entspricht; eine Folge davon ist die Notwendigkeit einer häufigen Dosierung (alle 4 Stunden). Bei dreimal täglicher Verabreichung von Nimodipin über sieben Tage gab es keine Anzeichen für eine Kumulation. Nimodipin ist zu über 95 % an Plasmaproteine gebunden. Die Bindung war über den Bereich von 10 ng/mL bis 10 µg/mL konzentrationsunabhängig. Nimodipin wird fast ausschließlich in Form von Metaboliten ausgeschieden, und weniger als 1 % wird als unveränderter Wirkstoff im Urin wiedergefunden. Es wurden zahlreiche Metaboliten identifiziert, die alle entweder inaktiv oder deutlich weniger aktiv als die Ausgangssubstanz sind. Aufgrund des hohen First-Pass-Metabolismus liegt die Bioverfügbarkeit von Nimodipin nach oraler Verabreichung bei durchschnittlich 13 %. Die Bioverfügbarkeit ist bei Patienten mit Leberzirrhose signifikant erhöht, wobei die Cmax etwa doppelt so hoch ist wie bei Normalpatienten, was eine Senkung der Dosis bei dieser Patientengruppe erforderlich macht (siehe ANWENDUNG UND VERABREICHUNG). In einer Studie mit 24 gesunden männlichen Probanden führte die Verabreichung von Nimodipin-Kapseln nach einem Standardfrühstück zu einer um 68 % niedrigeren Spitzenplasmakonzentration und einer um 38 % niedrigeren Bioverfügbarkeit im Vergleich zur Verabreichung unter nüchternen Bedingungen.

In einer einzelnen Parallelgruppenstudie, an der 24 ältere Probanden (im Alter von 59-79 Jahren) und 24 jüngere Probanden (im Alter von 22-40 Jahren) teilnahmen, war die beobachtete AUC und Cmax von Nimodipin nach oraler Verabreichung (als Einzeldosis von 30 mg verabreicht und bis zum Steady-State mit 30 mg t.i.d. über 6 Tage dosiert) bei den älteren Probanden etwa 2-fach höher als bei den jüngeren Probanden. Die klinische Reaktion auf diese altersbedingten pharmakokinetischen Unterschiede wurde jedoch nicht als signifikant angesehen. (Siehe VORSICHTSMASSNAHMEN: Geriatrische Anwendung.)

Klinische Studien: In 4 randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Studien wurde gezeigt, dass Nimodipin den Schweregrad neurologischer Defizite infolge von Gefäßspasmen bei Patienten, die kürzlich eine Subarachnoidalblutung (SAB) erlitten haben, verringert. In den Studien wurden Dosierungen von 20-30 mg bis 90 mg alle 4 Stunden verwendet, wobei das Medikament in drei Studien 21 Tage lang und in der anderen mindestens 18 Tage lang verabreicht wurde. In drei der vier Studien wurden die Patienten 3-6 Monate lang beobachtet. Drei der Studien untersuchten relativ gesunde Patienten, wobei alle oder die meisten Patienten den Hunt- und Hess-Graden I – III angehörten (im Wesentlichen frei von fokalen Defiziten nach der anfänglichen Blutung), die vierte Studie untersuchte wesentlich kränkere Patienten, Hunt- und Hess-Grade III – V. Zwei Studien, eine in den USA und eine in Frankreich, waren ähnlich angelegt, wobei relativ unbelastete SAH-Patienten nach dem Zufallsprinzip auf Nimodipin oder Placebo verteilt wurden. In beiden Studien wurde beurteilt, ob ein sich spät entwickelndes Defizit auf Spasmen oder andere Ursachen zurückzuführen war, und die Defizite wurden eingestuft. Beide Studien zeigten, dass in der Nimodipin-Gruppe signifikant weniger schwere Defizite aufgrund von Spasmen auftraten; die zweite (französische) Studie zeigte weniger spasmusbedingte Defizite aller Schweregrade. Bei nicht spasmusbedingten Defiziten wurde keine Wirkung festgestellt.

Eine dritte große Studie wurde im Vereinigten Königreich an SAH-Patienten mit allen Schweregraden durchgeführt (89 % gehörten jedoch zu den Schweregraden I-III). Nimodipin wurde in einer Dosierung von 60 mg alle 4 Stunden verabreicht. Die Ergebnisse wurden nicht als krampfbedingt oder nicht definiert, aber es gab eine signifikante Verringerung der Gesamtrate von Infarkten und schwerwiegenden neurologischen Beeinträchtigungen nach 3 Monaten:

In einer kanadischen Studie wurden sehr viel kränkere Patienten (Hunt- und Hess-Grad III-V) aufgenommen, die eine hohe Sterbe- und Behinderungsrate aufwiesen, und es wurde eine Dosis von 90 mg alle 4 Stunden verwendet, die aber ansonsten den ersten beiden Studien ähnlich war. Die Analyse der verzögerten ischämischen Defizite, von denen viele auf Krämpfe zurückzuführen sind, zeigte eine signifikante Verringerung der krampfbedingten Defizite. Bei den untersuchten Patienten (72 Nimodipin, 82 Placebo) ergaben sich die folgenden Ergebnisse.

Wenn die Daten der kanadischen und der britischen Studie kombiniert wurden, betrug der Behandlungsunterschied bei der Erfolgsrate (d. h. gute Erholung) auf der Glasgow Outcome Scale 25,3 % (Nimodipin) gegenüber 10,9 % (Placebo) für Hunt und Hess Grad IV oder V. Die nachstehende Tabelle zeigt, dass Nimodipin die gute Erholung von SAB-Patienten mit schlechtem neurologischem Status nach dem Schlaganfall tendenziell verbessert, während die Zahl der Patienten mit schwerer Behinderung und vegetativem Überleben abnimmt.

Eine Dosisfindungsstudie, in der 30, 60 und 90 mg verglichen wurden, ergab eine allgemein niedrige Rate an krampfbedingten neurologischen Defiziten, aber keine Dosis-Wirkungsbeziehung.