Barker wollte sein Medizinstudium fortsetzen, aber seine Mutter meldete ihn bei einer im Fernsehen ausgestrahlten Modelsuche in der Sendung The Clothes Show an. Er schaffte es in die Endausscheidung der Show, was seine Modelkarriere begründete. Er modelte rund 10 Jahre lang in London, Mailand, Paris und New York City. Als junges Model stellte er fest, dass sich die Modeindustrie veränderte: „Die Models schrumpften und ein 1,90 m großes, gut gebautes männliches Model verkaufte sich nicht“. 1996 wechselte er vom Model zum Modefotografen.
Barker eröffnete ein Fotostudio, StudioNB, in Manhattans angesagtem Meatpacking District. Er hat Leitartikel für GQ, Interview, Seventeen, Town & Country (Magazin), Lucky, Tatler und Cover sowie Werbekampagnen für Land’s End, Leviev, Nicole Miller, Nine West, Ted Baker, Jordache, Pamella Rolland, Beefeater, Ford und Sony fotografiert.
Barker war 17 Zyklen lang Jurymitglied bei Tyra Banks‘ Reality-Show America’s Next Top Model. Er war auch Jurymitglied bei der Miss America-Wahl 2007 und der Miss Universe-Wahl 2012. Er ist ausführender Produzent des auf Fotografie basierenden Reality-Wettbewerbs The Shot auf VH1. Im Jahr 2013 wurde Barker Gastgeber von The Face.
Barker hatte besondere Auftritte als Fotograf in der dritten Staffel von Canada’s Next Top Model und in Episode 10 der ersten Staffel von New Zealand’s Next Top Model. Er trat als Gastjuror und Fotograf im ersten Zyklus von Mexico’s Next Top Model auf und hatte einen Gastauftritt im zweiten Zyklus von Benelux‘ Next Top Model.
Sein Regiedebüt war ein Dokumentarfilm, den er auch produzierte, namens A Sealed Fate? Es folgten Generation Free und Haiti: Hunger and Hope, die in Zusammenarbeit mit der Humane Society of the United States, der Elizabeth Glaser Pediatric AIDS Foundation und der Edeyo Foundation auf die jeweiligen Probleme aufmerksam machen. Barker ist auch ein prominenter Botschafter für die Make-A-Wish Foundation, Do Something, die Girl Up Initiative der United Nation Foundation und ein Kampagnen-Shooter für Fashion Targets Breast Cancer.
Barker ist ein Sprecher für prominente Marken, darunter Microsoft, Sony, Crest White Strips und Nine West. Er trat neben Justin Timberlake und Peyton Manning in der nationalen Werbekampagne von Sony 2010 auf. Er hatte Auftritte in Fernseh- und Kinofilmen, moderierte Veranstaltungen und trat als Moderator auf. Barker trat als prominenter Juror bei der Miss-America-Wahl 2008 auf und hatte Cameo-Rollen in mehreren Fernsehserien, darunter The Young and the Restless, Privileged, Stylista, Style Her Famous und Ugly Betty, sowie eine Cameo-Rolle in dem Spielfilm Arthur (2011) mit Jennifer Garner, Russell Brand, Nick Nolte und Helen Mirren. Er war Gastgeber und Moderator zahlreicher Veranstaltungen, darunter die Emmy Awards 2007, 2008 und 2010 auf Fox Broadcasting Company, die Go Green Galas 2008 und 2009 in New York City, die Genesis Awards und die Global Fashion Awards 2010. Im Jahr 2017 wurde Barker offizieller „Glambassador“ der neuseeländischen Weinkellerei Invivo. 2017 veröffentlichte Barker ein Buch über Schönheit, Nigel Barker’s Beauty Equation: Revealing a Better and More Beautiful You, erschienen im September 2010 bei Abrams Image. Das Buch führt den Leser durch eine Reihe von Selbstporträts und Tagebuchaufzeichnungen, um ihm zu helfen, seine innere Schönheit zu entdecken, indem er sein Selbstvertrauen und sein Selbstwertgefühl stärkt und so seine äußere Schönheit verbessert.
Im Jahr 2009 eröffnete Barker eine Fotoausstellung mit dem Titel Haiti: Hunger und Hoffnung, in der Milk Gallery in New York City. Seine Arbeit in Haiti brachte ihm eine Nominierung für den Do Something with Style Award der VH1 Do Something Awards ein. Die von Vh1 produzierte Preisverleihung widmet sich der Ehrung von Menschen, die Gutes tun, und wird von Do Something unterstützt, einer Organisation, die sich zum Ziel gesetzt hat, junge Menschen zu ermutigen, zu feiern und zu inspirieren.
Barker arbeitete mit Taylor Swift zusammen, um ein Fotobuch von ihr mit dem Titel 8 hours zu fotografieren, das im November 2012 veröffentlicht wurde. Im September 2013 fotografierte Barker Nadia Lacka, Liliane Ferrarezi, Jordan & und Zac Stenmark in „Bedtime Stories“, das in der September-Ausgabe von Numero Russia erschien.
Im Jahr 2016 war er einer der Gastjuroren im Finale der Miss USA 2016 in der T-Mobile Arena, Las Vegas, Nevada, USA. Ebenfalls 2016 arbeitete Barker zusammen mit Adorama an einer neuen Webserie, „Top Photographer“, die sich an „Top Model“ orientierte. Der Gewinner der Staffel war der Academy of Art University-Absolvent Scott Borrero.
In den Jahren 2017, 2018 und 2019 nahm er als Juror an Holland’s Next Top Model (Zyklen 10-12) teil. Im Jahr 2018 gehörte er zur Jury der ersten Staffel von Curvy Supermodel, dem Spin-off von Holland’s Next Top Model.