Das folgende Material fasst den Artikel Activity Patterns in the Neuropil of Striatal Cholinergic Interneurons in Freely Moving Mice Represent Their Collective Spiking Dynamics zusammen, der am 4. Januar 2019 in eNeuro veröffentlicht und von Rotem Rehani, Yara Atamna, Lior Tiroshi, Wei-Hua Chiu, José de Jesús Aceves Buendía, Gabriela J. Martins, Gilad A. Jacobson und Joshua A. Goldberg.
Bei der Live-Bildgebung von Neuronenpopulationen wird häufig ein Hintergrundsignal festgestellt, das das Signal einzelner Neuronen überdeckt. Normalerweise wird dieses Hintergrundsignal als uninformativ oder als ein Epiphänomen abgetan. Wir haben bei sich frei bewegenden Mäusen Acetylcholin freisetzende (cholinerge) Interneuronen im Striatum abgebildet, die eine entscheidende Rolle bei der Funktion der Basalganglien und bei Funktionsstörungen bei Bewegungsstörungen spielen. Wichtig ist, dass diese Interneuronen einen dichten Neuropil aus feinen neuronalen Prozessen hervorbringen, die das Striatum ausfüllen. Unter diesen Umständen ergab unsere Analyse, dass das Hintergrundsignal des Neuropils ein „mittleres Feld“ der kollektiven wiederkehrenden Aktivität der cholinergen Interneuronen darstellt. Somit fungiert das Neuropil-Signal als physiologischer Indikator für den Zustand des Netzwerks.
Seit mehr als einem halben Jahrhundert wissen Kliniker und Wissenschaftler, dass eine Störung des so genannten Gleichgewichts zwischen Acetylcholin und Dopamin, das in der als Striatum bezeichneten Hirnregion freigesetzt wird, ein zentrales pathologisches Korrelat verschiedener Bewegungsstörungen wie der Parkinson-Krankheit und der Huntington-Krankheit darstellt. Dieses Ungleichgewicht wurde aus biochemischen und histologischen Untersuchungen des Striatums abgeleitet. Bisher fehlten jedoch Beweise für ein solches Ungleichgewicht in der physiologischen Aktivität von Hirnkreisläufen.
Erst in jüngster Zeit haben es uns bildgebende und molekulare Techniken ermöglicht, die Aktivität von Dopamin- und Acetylcholin-Kreisläufen in frei beweglichen Mäusen direkt zu beobachten. Wir können jetzt spezifische Neuronenarten, wie cholinerge Interneuronen, mit genetisch kodierten Fluoreszenzmarkern anvisieren und ihre Aktivität mit winzigen und extrem leichten fluoreszierenden Mikroendoskopen, die auf dem Kopf der Mäuse angebracht werden, sichtbar machen. Wir hofften, mit dieser Technologie die Aktivität der cholinergen Interneuronen überwachen zu können und zu verstehen, wie Acetylcholin im Striatum von sich frei bewegenden Mäusen freigesetzt wird.
Während wir die Signale einzelner Neuronen beobachteten, war das Auffälligste an unserer Striatum-Bildgebung bei den sich frei bewegenden Mäusen das Neuropil-Hintergrundsignal, das sie umgibt. Es schien in Schüben heller Fluoreszenz zu „leuchten“, die oft viel heller waren als die Signale der einzelnen Neuronen. Außerdem war dieses Hintergrundsignal hochsynchron und korrelierte über große Regionen des striatalen Neuropils. Das bei weitem merkwürdigste Ergebnis war jedoch, dass das Neuropil-Signal – obwohl es eindeutig mit den Signalen der einzelnen Zellkörper assoziiert war – diesen Signalen vorausging und schneller abfiel als sie.
Was könnte die schnellere Kinetik des Neuropil-Signals erklären und warum es den Signalen der einzelnen Neuronen vorausging? Was ist außerdem die Bedeutung des synchronen Neuropil-Signals? Eine Möglichkeit ist, dass das Hintergrundsignal einen synaptischen Input für cholinerge Interneuronen darstellt, der deren Antwort vorausgeht. Die Tatsache, dass das Hintergrundsignal räumlich synchron ist, könnte bedeuten, dass die cholinergen Interneuronen durch einen gemeinsamen Input synchron aktiviert werden. In diesem Fall könnte das Neuropil-Signal als Feed-forward-Signal betrachtet werden. Alternativ könnte das Hintergrundsignal die Summe der Aktionspotenziale darstellen, die von einem Netzwerk cholinerger Interneuronen ausgesendet werden. Diese Aktionspotenziale verbreiten sich vermutlich über den gesamten Neuropil. In diesem Fall sollte das Neuropil-Signal als ein rückgekoppeltes oder rekurrentes cholinerges Netzwerksignal betrachtet werden.
Durch die Kombination fortschrittlicher bildgebender und optogenetischer Techniken konnten wir zeigen, dass das Neuropil-Signal zwar den Signalen der einzelnen Neuronen vorausgeht, aber nicht den Input darstellt. Vielmehr stellt es einen Populationsdurchschnitt der gleichzeitigen Aktivierung vieler cholinerger Interneuronen dar, von denen die meisten Zellkörper außerhalb des Sichtfelds des Mikroendoskops liegen (z. B. in tieferen Regionen des Striatums). Ihre neuronale Aktivität kann jedoch im Sichtfeld beobachtet werden, da sich Aktionspotenziale, die in der Nähe ihrer Zellkörper ausgelöst werden, sowohl entlang des Axons als auch entlang der Dendriten ausbreiten, ein Prozess, der als Backpropagation bezeichnet wird. Der Prozess wird so genannt, weil die Richtung scheinbar „gegen“ den normalen Informationsfluss im Neuron geht, der von den Dendriten zum Axon und nicht umgekehrt verläuft.
Da die dendritischen und axonalen Äste der cholinergen Interneuronen, die den cholinergen Neuropil bilden, außergewöhnlich dicht und volumenfüllend sind, tragen Aktionspotentiale aus dem gesamten Striatum zum Hintergrundsignal bei, das im Sichtfeld beobachtet wird. Die schnellere Kinetik des Neuropil-Signals ist auf die neuronale Biophysik zurückzuführen, die besagt, dass Signale in neuronalen Prozessen mit kleinerem Durchmesser schneller ansteigen und abklingen.
Wenn das Neuropil-Signal eine durchschnittliche Populationsaktivität darstellt, würde man dann nicht erwarten, dass die Zellkörpersignale in der Hälfte der Fälle dem durchschnittlichen Signal vorausgehen? Die Antwort ist nein. Das Neuropil-Signal repräsentiert einen Prozess der neuronalen Rekrutierung, so dass es unwahrscheinlich ist, dass die Neuronen im Sichtfeld zu den ersten rekrutierten gehören. Da wir oberflächliche Schichten des Striatums aufgenommen haben und die Rekrutierung von cholinergen Interneuronen höchstwahrscheinlich in den tieferen Regionen des Striatums beginnt, ist außerdem davon auszugehen, dass die oberflächlichen Interneuronen erst später rekrutiert werden.
Die „Mean-Field“-Natur des Neuropil-Signals erinnert an andere bekannte physiologische Messwerte der Populationsaktivität, wie z. B. das lokale Feldpotential (LFP), das ebenfalls für seine Synchronität über große Entfernungen im Gehirn bekannt ist. Eines der aufregenden dynamischen Merkmale von LFP-Signalen ist, dass sie nachweislich zu wandernden Aktivierungswellen führen. Wir untersuchen derzeit das Neuropil-Signal, um herauszufinden, ob es ebenfalls solche organisierten raum-zeitlichen Strukturen in der Aktivierung cholinerger Interneuronen aufweist, insbesondere im Lichte unserer Hypothese, dass die Rekrutierung cholinerger Interneuronen in tieferen Regionen des Striatums beginnt und sich von dort ausbreitet.
Nachdem wir die Quelle des cholinergen Neuropil-Signals aufgedeckt haben, bleibt noch die Frage offen: Woher wissen wir, dass das Neuropil-Signal mehr als nur ein Epiphänomen ist? Künftige Studien werden klären, wie das cholinerge Neuropil-Signal in sinnvoller Weise mit angeborenen oder erlernten, motorischen oder assoziativen Verhaltensweisen der Maus zusammenhängt. Darüber hinaus könnte eine solche robuste Anzeige der striatalen cholinergen Aktivität (möglicherweise in Verbindung mit einer vergleichbaren robusten Anzeige der striatalen dopaminergen Aktivität) vielleicht eines Tages als Biomarker für die Quantifizierung des berühmten Dopamin-Acetylcholin-Ungleichgewichts bei Bewegungsstörungen dienen.
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Aktivitätsmuster im Neuropil von striatalen cholinergen Interneuronen in frei beweglichen Mäusen repräsentieren ihre kollektive Spiking-Dynamik. Rotem Rehani, Yara Atamna, Lior Tiroshi, Wei-Hua Chiu, José de Jesús Aceves Buendía, Gabriela J. Martins, Gilad A. Jacobson, and Joshua A. Goldberg. eNeuro Jan 2019, 6 (1) ENEURO.0351-18.2018; DOI: https://doi.org/10.1523/ENEURO.0351-18.2018
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