Geschichtliche Perspektive

Das Gebiet der Neuroendokrinologie hat sich von seinem ursprünglichen Schwerpunkt, der Steuerung der Hormonsekretion der Hypophyse durch den Hypothalamus, auf vielfältige Wechselwirkungen zwischen dem Zentralnervensystem (ZNS) und den endokrinen Systemen bei der Steuerung der Homöostase und der physiologischen Reaktionen auf Umweltreize erweitert. Obwohl viele dieser Konzepte relativ neu sind, wurde die enge Wechselwirkung zwischen Hypothalamus und Hypophyse bereits vor mehr als einem Jahrhundert erkannt. Ende des 19. Jahrhunderts beschrieben Kliniker, darunter Alfred Fröhlich, eine als adiposogenitale Dystrophie bezeichnete Fettleibigkeit und Unfruchtbarkeit bei Patienten mit Sellar-Tumoren.1 Dieser Zustand wurde später als Fröhlich-Syndrom bekannt und ging meist mit einer Ansammlung von übermäßigem subkutanem Fett, hypogonadotrophem Hypogonadismus und Wachstumsverzögerung einher.

Ob dieses Syndrom auf eine Verletzung der Hypophyse selbst oder des darüber liegenden Hypothalamus zurückzuführen war, war äußerst umstritten. Mehrere führende Endokrinologen, darunter Cushing und seine Kollegen, vertraten die Ansicht, dass das Syndrom auf eine Störung der Hypophyse zurückzuführen sei.2 Es häuften sich jedoch die experimentellen Beweise dafür, dass der Hypothalamus in irgendeiner Weise an der Steuerung der Hypophyse beteiligt ist. So zeigte Aschner bei Hunden, dass die präzise Entfernung der Hypophyse ohne Schädigung des darüber liegenden Hypothalamus nicht zu Fettleibigkeit führte.3 Später zeigten die bahnbrechenden Studien von Hetherington und Ranson, dass die stereotaktische Zerstörung des medialen basalen Hypothalamus mit elektrolytischen Läsionen, bei denen die Hypophyse verschont blieb, zu krankhafter Fettleibigkeit und neuroendokrinen Störungen führte, die denen der von Fröhlich beschriebenen Patienten ähnelten.4 Diese und spätere Studien belegen eindeutig, dass ein intakter Hypothalamus für eine normale endokrine Funktion erforderlich ist. Die Mechanismen, durch die der Hypothalamus an der endokrinen Regulation beteiligt ist, blieben jedoch noch jahrelang ungeklärt. Heute wissen wir, dass die Phänotypen des Fröhlich-Syndroms und des ventromedialen hypothalamischen Läsionssyndroms wahrscheinlich auf eine Funktionsstörung oder Zerstörung wichtiger hypothalamischer Neuronen zurückzuführen sind, die die Hormonsekretion der Hypophyse und die Energiehomöostase regulieren.

Das Gebiet der Neuroendokrinologie machte einen großen Schritt nach vorn, als mehrere Gruppen, insbesondere Ernst und Berta Scharrer, erkannten, dass Neuronen im Hypothalamus die Quelle der Axone sind, die den Neurallappen bilden (siehe „Neurosekretion“). Die hypothalamische Steuerung des Hypophysenvorderlappens blieb jedoch unklar. So identifizierten Popa und Fielding die Hypophysenportalgefäße, die die mediane Eminenz des Hypothalamus und den Hypophysenvorderlappen miteinander verbinden.5 Obwohl sie die Tatsache schätzten, dass dieses Gefäßsystem eine Verbindung zwischen Hypothalamus und Hypophyse herstellt, stellten sie damals die Hypothese auf, dass das Blut von der Hypophyse zum Gehirn hinauffließt. Anatomische Studien von Wislocki und King untermauerten das Konzept des Blutflusses vom Hypothalamus zur Hypophyse.6 Spätere Studien, darunter die bahnbrechende Arbeit von Geoffrey Harris, wiesen den Blutfluss vom Hypothalamus an der Eminenz mediana zur Hypophysenvorderwand nach.7 Dies untermauerte das Konzept, dass der Hypothalamus die Funktion des Hypophysenvorderlappens indirekt steuert, und führte zu der heute akzeptierten Hypophysen-Portal-Chemotransmitter-Hypothese.

In der Folgezeit erbrachten mehrere wichtige Studien, insbesondere die von Schally und Kollegen sowie der Guillemin-Gruppe, den Nachweis, dass der Hypophysenvorderlappen vom Hypothalamus streng kontrolliert wird.8,9 Beide Gruppen identifizierten mehrere mutmaßliche Peptidhormon-Releasing-Faktoren (siehe spätere Abschnitte). Diese grundlegenden Studien führten zur Verleihung des Nobelpreises für Medizin im Jahr 1977 an Andrew Schally und Roger Guillemin. Heute wissen wir, dass diese Releasing-Faktoren das grundlegende Bindeglied zwischen dem ZNS und der Kontrolle der endokrinen Funktion sind. Darüber hinaus sind diese Neuropeptide in hohem Maße artenübergreifend konserviert und für die Fortpflanzung, das Wachstum und den Stoffwechsel unerlässlich. Die Anatomie, Physiologie und Genetik dieser Faktoren bilden einen großen Teil dieses Kapitels.

In den letzten vier Jahrzehnten hat sich die Arbeit auf dem Gebiet der Neuroendokrinologie an mehreren Fronten weiterentwickelt. Die Klonierung und Charakterisierung der spezifischen G-Protein-gekoppelten Rezeptoren (GPCRs), die von den hypothalamischen Releasing-Faktoren genutzt werden, haben dazu beigetragen, die von den Releasing-Faktoren genutzten Signalmechanismen zu definieren. Die Charakterisierung der Verteilung dieser Rezeptoren hat gezeigt, dass die Rezeptoren sowohl im Gehirn als auch in anderen peripheren Geweben als der Hypophyse exprimiert werden, was für die vielfältigen physiologischen Funktionen der Neuropeptid-Freisetzungsfaktoren spricht. Schließlich gab es enorme Fortschritte in unserem Verständnis sowohl der neuronalen als auch der humoralen Eingänge zu den hypophyseotropen Neuronen.

Das adipostatische Hormon Leptin, das 1994 entdeckt wurde,10 ist ein Beispiel für einen humoralen Faktor, der tiefgreifende Auswirkungen auf mehrere neuroendokrine Kreisläufe hat.11 Eine Verringerung des zirkulierenden Leptins ist für die Unterdrückung der Schilddrüsen- und Reproduktionsachse während der Hungerreaktion verantwortlich. Die spätere Entdeckung von Ghrelin12 , einem Magenpeptid, das den Appetit reguliert und ebenfalls auf mehrere neuroendokrine Achsen einwirkt, zeigt, dass noch viel über die Regulierung der hypothalamischen Releasing-Hormone zu lernen ist. Bislang war es äußerst schwierig, die Genexpression der Releasing-Faktoren oder die spezifische Regulierung der Neuronen der Releasing-Faktoren zu untersuchen, da diese nur in geringer Zahl vorhanden und in einigen Fällen diffus verteilt sind. In transgenen Experimenten wurden Mäuse erzeugt, bei denen die Expression von fluoreszierenden Markerproteinen spezifisch auf Gonadotropin-Releasing-Hormon (GnRH)-Neuronen13 und arcuate Pro-Opiomelanocortin (POMC)-Neuronen14 neben vielen anderen ausgerichtet wurde. Diese Technologie wird eine detaillierte Untersuchung der elektrophysiologischen Eigenschaften hypothalamischer Neuronen im nativen Kontext von Schnittpräparaten oder organotypischen Kulturen ermöglichen.

Obwohl sich ein Großteil der Neuroendokrinologie auf hypothalamische Releasing-Faktoren und ihre Kontrolle von Fortpflanzung, Wachstum, Entwicklung, Flüssigkeitshaushalt und Stressreaktion durch ihre Kontrolle der Hypophysenhormonproduktion konzentriert hat, bedeutet der Begriff Neuroendokrinologie die Untersuchung der Interaktion von endokrinen und Nervensystemen bei der Regulierung der Homöostase. Das Gebiet der Neuroendokrinologie wurde jedoch noch weiter ausgedehnt, da verschiedene Bereiche der Grundlagenforschung oft von grundlegender Bedeutung für das Verständnis des neuroendokrinen Systems waren und daher von seinen Forschern gefördert wurden. Zu diesen Bereichen gehören Studien zur Struktur, Funktion und zum Wirkmechanismus von Neuropeptiden, zur neuronalen Sekretion, zur Neuroanatomie des Hypothalamus, zur Struktur, Funktion und Signalübertragung von GPCR, zum Transport von Substanzen ins Gehirn und zur Wirkung von Hormonen auf das Gehirn. Darüber hinaus beinhalten homöostatische Systeme oft integrierte endokrine, autonome und verhaltensbezogene Reaktionen. In vielen dieser Systeme (z.B. Energiehomöostase, Immunfunktion) sind die klassischen neuroendokrinen Achsen zwar wichtig, aber keine autonomen Bahnen, und auch diese Themen werden häufig im Rahmen der Neuroendokrinologie untersucht.

In diesem Kapitel werden die Konzepte der neuronalen Sekretion, die Neuroanatomie der Hypothalamus-Hypophysen-Einheit und die für die Steuerung der Neurohypophyse und Adenohypophyse wichtigsten ZNS-Strukturen vorgestellt. Dann wird jede klassische Hypothalamus-Hypophysen-Achse beschrieben, einschließlich einer Betrachtung des Immunsystems und seiner Integration mit der neuroendokrinen Funktion. Schließlich wird die Pathophysiologie von Störungen der neuronalen Regulierung der endokrinen Funktion besprochen. Die Neuroendokrinologie der Energiehomöostase wird in Kapitel 35 ausführlich behandelt.