Nature Versus Nurture Versus Noise

Wissenschaftler betrachten den Phänotyp einer Zelle oder eines Organismus – die Merkmale, die er in seiner Form, Physiologie und seinem Verhalten zum Ausdruck bringt – in der Regel als die komplexe Summe von genetischen und Umweltfaktoren, oder „Natur“ und „Nurture“. Ein großer Teil der Forschung widmet sich der Ermittlung des Beitrags der ersteren: Es wird beispielsweise versucht, herauszufinden, wie bestimmte Mutationen die Form eines Gliedes oder den Ausbruch einer Krankheit bestimmen können. „Das ist sicherlich ein sehr leistungsfähiges Paradigma“, sagt Arjun Raj, ein Systembiologe an der Universität von Pennsylvania. „

Alles, was nicht der genetischen Kontrolle zugeschrieben wird, wird in der Regel auf verschiedene Umweltfaktoren zurückgeführt, von der Ernährung über Stress bis hin zu eigenwilligen sozialen Interaktionen. Diese Denkweise legt nahe, dass es sich um etwas außerhalb des Organismus handeln muss“, so Kevin Mitchell, Genetiker und Neurowissenschaftler am Trinity College Dublin.

Es gibt jedoch zahlreiche Beweise dafür, dass dies nicht ganz richtig ist. Eineiige menschliche Zwillinge, die sowohl ein Genom als auch ein Zuhause teilen, sehen nicht genau gleich aus und verhalten sich auch nicht genau gleich. Eine Mutation, die bei dem einen eine Störung hervorruft, muss bei dem anderen nicht unbedingt auftreten. Zwillinge haben sogar unterschiedliche Fingerabdrücke.

Das Gleiche gilt für Bakterienpopulationen, klonale Fische und Inzuchtfliegen und -mäuse. Manche Krankheitserreger oder Krebszellen entwickeln eine Medikamentenresistenz, während ihre genetisch identischen Schwesterzellen zugrunde gehen. Geschwister von Marmorkrebsen, die in einem Labor aufgezogen werden, in dem ihre Umgebung konstant gehalten wird, haben nicht nur unterschiedliche Farben, Formen oder Verhaltensweisen – ihre Unterschiede sind auch so groß, dass sie eine ganze soziale Hierarchie aufbauen können.

Selbst innerhalb eines einzelnen Organismus entstehen Asymmetrien zwischen der linken und rechten Seite des Gesichts, des Körpers und des Gehirns. Die Forschung macht immer deutlicher, dass diese Unterschiede nicht alle als unerklärliche Umwelteinflüsse abgetan werden können.

Bleibt noch das Rauschen – die zufälligen Erschütterungen und Schwankungen, die jeden biologischen Prozess kennzeichnen. „Rauschen ist unvermeidlich“, sagt Andreas Wagner, Evolutionsbiologe an der Universität Zürich, „ein unvermeidliches Nebenprodukt des Lebens.“

Mitchell erklärt, dass Rauschen unausweichlich ist, weil jeder Organismus viel zu komplex ist, als dass die Gene erschöpfend und im Alleingang genau beschreiben könnten, wie er aufgebaut werden soll. Allein die Verdrahtung des Gehirns muss mit relativ wenig Anleitung entstehen.

„Das Genom ist kein Bauplan“, sagte Mitchell. „Es kodiert nicht ein bestimmtes Ergebnis. Es kodiert nur einige biochemische Regeln, einige zelluläre Algorithmen, nach denen sich der sich entwickelnde Embryo selbst organisieren wird.“ Moleküle hüpfen in einer Zelle umher und interagieren, verbinden sich, ziehen sich auseinander und diffundieren nach dem Zufallsprinzip. Die Prozesse, die Proteine bilden und Gene ein- und ausschalten, unterliegen diesem „molekularen Jitter im System“, wie Mitchell es nennt – was zu einem gewissen Grad an Zufälligkeit führt, wie viele Proteinmoleküle gebildet werden, wie sie sich zusammensetzen und falten, und wie sie ihre Funktion erfüllen und den Zellen helfen, Entscheidungen zu treffen.

Deshalb ist es ganz natürlich, dass die Entwicklung, der komplexe Prozess, der eine einzelne Zelle in einen ganzen Organismus verwandelt, „ein bisschen chaotisch“ ist, so Mitchell.

Aber das Entwicklungsrauschen wurde oft als nichts anderes abgetan: etwas, das die ideale Funktion biologischer Systeme trübt. Es wurde nicht als eigenständige Quelle biologischer Kreativität betrachtet, und schon gar nicht als etwas, das großen Unterschieden in so wichtigen Merkmalen wie Verhalten oder Persönlichkeit zugrunde liegen könnte.

Selbst wenn sich Wissenschaftler auf die Auswirkungen dieses Rauschens konzentrieren wollten, stießen sie auf eine Mauer: Rauschen ist per Definition weder systematisch noch vorhersehbar, und deshalb ist es fast unmöglich, es zu isolieren und zu messen. „Es ist am schwierigsten zu kontrollieren, damit zu spielen“, sagt Bassem Hassan, ein Neurobiologe am Pariser Brain Institute. „Man kann mit dem Genom spielen, man kann mit der Umwelt spielen, man kann mit der Physiologie spielen, man kann bestimmte Zellen aktivieren und andere nicht. … Es ist viel schwieriger, die Variation zu manipulieren“ und zu beweisen, dass sie die Ursache für Unterschiede in einem Merkmal von Interesse ist.

Mitchell stimmte zu. „Es liegt in der Natur der Sache“, sagte er, „dass es sehr schwer ist, mit Zufallsfaktoren zu arbeiten.“

Aber das beginnt sich zu ändern. Die Instrumente zur Untersuchung des Verhaltens einzelner Zellen, einschließlich der Genexpression, der Proteinproduktion und der Entscheidungen über das Entwicklungsschicksal, sind inzwischen so ausgereift, dass die Wissenschaftler Fragen zu den subtileren Ursachen der Variation stellen können. Und sie haben herausgefunden, dass das Entwicklungsrauschen eine Rolle spielt, die nicht mehr übersehen werden kann. Es ist nicht nur ein unausweichlicher Effekt, mit dem sich lebende Systeme abfinden müssen, sondern etwas, das diese Systeme entwickelt haben, um es zu ihrem Vorteil zu nutzen, was es zu einer notwendigen Triebkraft für die richtige Entwicklung eines Individuums und vielleicht sogar für die Evolution im weiteren Sinne macht.

Ein Regenbogen des Zufalls

Ein Wendepunkt kam im Jahr 2002. Es begann mit Bakterien und einem Regenbogen.

Michael Elowitz, Professor für Biologie und biologisches Ingenieurwesen am California Institute of Technology, und seine Kollegen wollten die Variation in E. coli-Zellen testen, die in derselben Umgebung wachsen. Sie fügten zwei Kopien eines Gens in die Bakterien ein: eines, das für ein cyan fluoreszierendes Protein kodiert, und ein anderes, das für ein gelbes Protein kodiert. Da sie die Gene so eingestellt hatten, dass sie identisch reguliert wurden, erwarteten sie, dass die Zellen beide Proteine in gleichen Mengen produzieren würden. Stattdessen wurden die blaugrünen und gelben Gene in jeder einzelnen Zelle ungleichmäßig exprimiert – und diese Verhältnisse unterschieden sich stark von Zelle zu Zelle. Einige Zellen leuchteten mehr gelb als cyan, andere mehr cyan als gelb. Wieder andere waren eher gemischt, und all dies geschah scheinbar zufällig. Dieser Regenbogen, so erkannten Elowitz und sein Team, war ein eindeutiges Ergebnis des Rauschens, das dem Prozess der Genexpression innewohnt. Sie sahen endlich die Auswirkungen des „molekularen Rauschens“

Seitdem haben Wissenschaftler die Rolle untersucht, die das intrinsische Rauschen in anderen zellulären Prozessen spielt. Es zeigt sich darin, wie eine Population identischer Zellen unterschiedliche spezialisierte Nachkommen hervorbringt; darin, wie einige, aber nicht alle Zellen einer Gruppe auf ein bestimmtes Signal reagieren; darin, wie ein sich entwickelndes Gewebe strukturiert wird. Die Zellen nutzen das Rauschen, um die notwendige Variabilität in ihrem Verhalten und ihrem biologischen Zustand zu erzeugen.

Aber das ist auf der Ebene der Zelle. Es könnte sein, dass sich diese Unterschiede über viele solcher Zellen hinweg ausgleichen. Die Frage, ob sich das Rauschen tatsächlich auf höhere Organismen auswirkt und sich über die Entwicklung ausbreitet, um die Entwicklung eines erwachsenen Tieres zu beeinflussen, ist daher eine andere Geschichte.

Zum einen wären dazu sehr spezifische experimentelle Systeme erforderlich, die aus vielen Individuen mit demselben Genom bestehen, die sorgfältig unter denselben Umweltbedingungen aufgezogen werden. Bis zu einem gewissen Grad ist das bereits geschehen. Forscher haben herausgefunden, dass ingezüchtete, genetisch identische Fliegen im Labor einzigartige Vorlieben zeigen, wenn sie auf eine Navigationsaufgabe reagieren. Klonale Fische zeigen so unterschiedliche Verhaltensweisen wie genetisch variable Fische, während eine Veränderung der Umgebung der Fische nur eine vernachlässigbare Auswirkung hat.

Aber diese Ergebnisse beweisen immer noch nicht, dass Lärm während der Entwicklung diese spezifischen Unterschiede verursacht hat. „Die Sorge, wenn man sagt, dass es eine gewisse anatomische oder physiologische Variabilität gibt“, so Mitchell, „ist, dass die Leute immer zurückkommen und sagen können: ‚Nun, das ist nur ein Umweltfaktor, von dem ihr nichts wusstet.'“

Aber eine neue Studie, die im Dezember auf der Preprint-Website biorxiv.org veröffentlicht wurde, hat diese Art von Arbeit auf die Ebene der Genexpression gebracht – und das bei einem Säugetier.

Sehen Sie sich das Neunbinden-Gürteltier an.

Die Vierlinge, die keine sind

Neunbinden-Gürteltiere haben eine ungewöhnliche Fortpflanzungsstrategie. Sie haben immer Würfe von Vierlingen, vier genetisch identischen Gürteltierbabys. Jesse Gillis, ein Computerbiologe am Cold Spring Harbor Laboratory in New York, und seine Kollegen beschlossen, sich dieses Geburtsmuster zunutze zu machen, um herauszufinden, ab wann zufällige Entwicklungsstörungen zu Unterschieden in der Physiologie und im Verhalten der erwachsenen Tiere führen.

„Es ist ein fantastisches System, an dem man experimentell arbeiten kann“, sagte Mitchell, der nicht an der Arbeit beteiligt war. „Ich meine, wer mag keine Gürteltiere?“

Gillis‘ Team fand bald heraus, dass Variationen in der Genexpression sehr, sehr früh auftreten.

Sie erhielten Blutproben von fünf Gürteltierwürfen, sequenzierten ihre RNA zu drei verschiedenen Zeitpunkten im Jahr nach der Geburt der Tiere und analysierten diese Daten auf einzigartige Genexpressionsmuster. Zunächst untersuchten sie einen klassischen Zufallsprozess in der Genetik: die Inaktivierung eines X-Chromosoms.

Bei Gürteltieren, Menschen und den meisten anderen Säugetieren haben die Weibchen zwei X-Chromosomen in jeder ihrer Zellen. Um die Expression von X-gebundenen Genen zwischen Männchen und Weibchen gleich zu halten, wird zu einem bestimmten Zeitpunkt während der Entwicklung ein X-Chromosom vollständig ausgeschaltet. Ob eine Zelle das von der Mutter oder das vom Vater geerbte X-Chromosom ausschaltet, ist rein zufällig – wie das Werfen einer Münze, so Gillis. Dieser Münzwurf legt jedoch fest, welche X-chromosomalen Gene der Eltern in allen Nachkommen dieser Zelle zum Ausdruck kommen werden.

Gillis‘ Analyse ergab, dass dieser willkürliche Münzwurf stattfand, als die Gürteltierembryonen aus nur 25 Zellen bestanden. Und weil die genaue Kombination von 25 zufälligen mütterlichen oder väterlichen X-Auswahlen bei jedem Embryo anders war, wurde sie zu einer dauerhaften „identifizierenden Signatur“ für jedes der genetisch identischen Mitglieder der Gürteltierbrut.

Die Gruppe wandte dann ihre Aufmerksamkeit den 31 anderen Chromosomenpaaren in den Gürteltieren zu. Keines dieser Chromosomenpaare wird so vollständig zum Schweigen gebracht wie das inaktivierte X, aber es gibt Unterschiede darin, wie aktiv die einzelnen Chromosomen sind und wie viel sie zur gesamten Genexpression beitragen. Die Forscher analysierten mithilfe eines maschinellen Lernverfahrens, wann diese einzigartigen Verhältnisse in den Zelllinien festgelegt wurden. Sie schätzten, dass dies geschah, als die Embryonen nur ein paar hundert Zellen hatten.

Bei einem Gürteltier, das schließlich eine Billion oder mehr Zellen haben wird, „geschehen diese Ereignisse so früh“, sagte Kate Laskowski, eine Verhaltensökologin an der Universität von Kalifornien, Davis, die ähnliche Arbeiten an klonalen Fischen durchführt, aber nicht an der Studie beteiligt war. „Sie haben die Möglichkeit, wirklich starke nachgelagerte Auswirkungen zu haben. Eine Zelle in der Frühphase Ihrer Entwicklung wird zum Vorläufer von Hunderten, Tausenden, Millionen von Zellen im späteren Leben.“

Es ist wie bei Wellen, die sich im Wasser ausbreiten: Wirft man einen Stein in einen See, wird er aufgrund seines Gewichts und seiner Form sowie der Kraft, mit der er geworfen wird, eine andere Welle erzeugen als ein anderer Stein. Die vorhersehbare Physik, wie sich eine Welle ausbreitet, sorgt dafür, dass sich die Auswirkungen dieser einzigartigen Ausgangsbedingungen ausbreiten. In ähnlicher Weise wird das zufällige Rauschen, das bei jedem Gürteltierembryo ein leicht unterschiedliches Muster der Genexpression erzeugt, durch seinen Einfluss auf andere Entwicklungsprozesse verstärkt und führt schließlich zu Unterschieden in den Merkmalen.

Um festzustellen, worin diese nachgelagerten Auswirkungen bestehen könnten, untersuchten die Wissenschaftler Unterschiede in der allgemeinen Genexpression. Sie fanden heraus, dass sich Gürteltiergeschwister in der Expression von etwa 500 bis 700 ihrer 20.000 Gene unterschieden (die Wissenschaftler gehen allerdings davon aus, dass ihrer Analyse einige Schwankungen entgangen sind, so dass es sich hierbei um eine Unterschätzung handeln könnte). Außerdem waren nicht immer dieselben 700 Gene in jedem Wurf betroffen, was ein weiterer Beweis dafür ist, dass der Zufall die Variationen diktiert.

Diese Unterschiede in der Genexpression schienen wiederum mit Unterschieden in einer Reihe von Merkmalen zu korrelieren, insbesondere mit solchen, die mit Immun- und Hormonprozessen zusammenhängen. In einem Wurf wurden einige der Gene mit dem Muskelwachstum in Verbindung gebracht – und diese Geschwister unterschieden sich tatsächlich erheblich in ihrer Größe. Obwohl weitere Arbeiten erforderlich sind, um diese Assoziationen zu untermauern, schätzten Gillis und seine Kollegen, dass etwa 10 % der Gesamtvariationen, die sie bei den Gürteltieren beobachteten, auf entwicklungsbedingtes Rauschen zurückgeführt werden können.

„Die Vorstellung, dass dein Phänotyp und dein Verhalten das Ergebnis scheinbar zufälliger Ereignisse sein könnten, wenn du ein Knäuel von ein paar Dutzend bis ein paar Hundert Zellen bist“, sagte Laskowski, „das ist für mich faszinierend.“

Schwankungen, die das Verhalten beeinflussen

Diese zufälligen Ereignisse scheinen die größte Rolle zu spielen, wenn es um das Verhalten geht. Bei Menschen unterscheiden sich eineiige Zwillinge zum Beispiel in psychologischen Merkmalen weitaus stärker als in körperlichen. Und da man davon ausgeht, dass psychologische Unterschiede die Zusammensetzung des Gehirns widerspiegeln, beginnen die Wissenschaftler, das Gehirn zu untersuchen.

Während der Entwicklung ist das Gehirn besonders laut: Die Verbindungen zwischen den Neuronen wachsen ständig und werden oft zufällig gekappt. Ionenkanäle öffnen sich spontan, und Synapsen setzen ohne ersichtlichen Grund spontan Neurotransmitter frei.

Es wurden Gene gefunden, die die Entwicklungsvariationen bei anatomischen und Verhaltensmerkmalen steuern. Durch die Veränderung dieser Gene konnten die Forscher ihre Hypothesen über die Rolle des Rauschens bei der Bildung des Gehirns und des Verhaltens testen. Das aufregendste Beispiel hierfür wurde Anfang dieses Monats in einer von Hassan und seinen Kollegen in Science veröffentlichten Arbeit veröffentlicht.