EINLEITUNGEin häufiger Grund für Patienten, die Notaufnahme aufzusuchen, ist akute Kurzatmigkeit (akute Dyspnoe). Eine schwerwiegende Ursache für akute Kurzatmigkeit kann Herzinsuffizienz sein. Die genaue Diagnose von Herzinsuffizienz ist bekanntermaßen eine große Herausforderung für das medizinische Personal in Notaufnahmen. |
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Komplexe Fälle in Verbindung mit begrenzter Zeit, Fachpersonal und Untersuchungen führen zu Unsicherheiten bei der Aufnahme und zu Schwierigkeiten bei der Kommunikation mit Intensivstationen und anderen Abteilungen. In einer kürzlich durchgeführten US-Studie waren die 30-Tage-Rückübernahmequoten bei Herzinsuffizienz mit 25 % hoch, was mit diesen Unsicherheiten zusammenhängen könnte.
Langwierige Patientenbeurteilungen und Bearbeitungszeiten in Verbindung mit späten oder falschen Diagnosen und Behandlungen führen zu höherer Morbidität und Mortalität sowie zu steigenden Behandlungskosten.
Dieser Artikel gibt einen praktischen Überblick über das Potenzial von Tests auf natriuretische Peptide (NP), die dazu beitragen können, die Behandlungspfade zu straffen und die Ergebnisse zu verbessern, sowohl in der akuten als auch in der chronischen Herzbehandlung.
NATRIURETISCHE PEPTIDE SYNTHESE, FREISETZUNG UND ERKENNUNG
Das Gen für natriuretisches Peptid im Gehirn (BNP) wird in den Kardiomyozyten aktiviert, wenn die Belastung der Herzmuskelwand durch eine Volumen- oder Drucküberlastung erhöht wird. Das resultierende Vorläuferpeptid (proBNP108) wird in zwei Teile gespalten: aktives BNP und inaktives N-terminales (NT)-proBNP, die in den Blutkreislauf freigesetzt werden (Abb. 1).
Abb. 1: BNP und NT-proBNP werden gleichzeitig aus Kardiomyozyten sezerniert
Abgeleitet aus Martinez-Rumayor A, Richards AM, Burnett JC, Januzzi JL. Biologie der natriuretischen Peptide. Am J Cardiol
2008;101: 3A-8A).
ProBNP108, sowie verschiedene Abbauprodukte von BNP, können auch im Blutkreislauf gefunden werden. Bei Herzinsuffizienz kommt es zu einem starken Anstieg der normalerweise niedrigen BNP-Spiegel, was zu positiven nachgeschalteten Effekten wie Vasorelaxation und Natriurese führt.
Beide, BNP und NT-proBNP, können im Blutkreislauf nachgewiesen werden. Erhöhte Werte dieser Biomarker sind zwar nicht ausschließlich mit dem Auftreten von Herzinsuffizienz verbunden, doch haben Studien gezeigt, dass sie als empfindliche und spezifische diagnostische Biomarker für Herzinsuffizienz dienen können, wenn sie als Ergänzung zur klinischen Beurteilung verwendet werden. In den Leitlinien der Europäischen Gesellschaft für Kardiologie (ESC) von 2012 und der American College of Cardiology Foundation/American Heart Association (ACCF/AHA) von 2013 werden BNP und NT-proBNP als geeignete Biomarker genannt, die zusammen mit der Anamnese, der körperlichen Untersuchung und dem EKG zur Diagnose, Prognose und Behandlung von Patienten mit akuter und nicht akut einsetzender Herzinsuffizienz eingesetzt werden können.
VERWENDUNG VON NATRIURETISCHEN PEPTIDEN ZUR ERHÖHUNG DER GENAUIGKEIT DER ENTSCHEIDUNG IM NOTFALLSETTING
Herzinsuffizienz ist definiert durch das Vorhandensein typischer Symptome wie Dyspnoe, Müdigkeit und/oder Flüssigkeitsretention aufgrund einer Herzfunktionsstörung. Diese typischen, aber unspezifischen Symptome können die Diagnose einer Herzinsuffizienz erschweren. Eine ungenaue Notfalldiagnose bei älteren Patienten mit akutem Atemversagen wurde von der französischen EPIDASA-Studiengruppe mit bis zu 20 % angegeben. Diese Fehldiagnosen waren mit einem hochsignifikanten Anstieg der Sterblichkeit verbunden und unterstrichen den Bedarf an Diagnoseinstrumenten mit hoher Spezifität und Sensitivität, die in einer stark frequentierten Notaufnahme schnell zur Verfügung stehen.
In US-amerikanischen und europäischen Studien wurde festgestellt, dass die NPs das klinische Urteilsvermögen und die Standarddiagnoseinstrumente ergänzen können. In der US-amerikanischen Studie REDHOT (Rapid Emergency Department Heart Failure Outpatient Trial) wurden die Ärzte bei ihren Einweisungsentscheidungen nicht auf die BNP-Werte aufmerksam gemacht, und die Analyse ergab, dass die BNP-Werte bei den Patienten, die entlassen wurden, tatsächlich höher waren.
In der Tat waren die BNP-Werte bei Patienten, die nach 30 Tagen verstorben waren, mehr als doppelt so hoch (2.096 vs. 764 pg/ml) wie bei denen, die noch lebten. Dieses Muster blieb auch nach 90 Tagen bestehen, was darauf hindeutet, dass BNP bei der Entscheidung, ob ein Patient eingewiesen werden sollte, tatsächlich nützlich gewesen wäre.
Indem sie dazu beitragen, die Diagnose Herzinsuffizienz zu bestätigen oder auszuschließen, können NPs dazu beitragen, Behandlungsentscheidungen zu informieren und zu beschleunigen. Eine schnellere BNP-Messung war mit einer schnelleren Einleitung einer Diuretikatherapie verbunden, was in einer Analyse der Daten der US-amerikanischen ADHERE-Studie (Acute Decompensated Heart Failure National Registry) zu einer bescheidenen Verbesserung der Sterblichkeit führte.
Eine randomisierte, kontrollierte Studie (RCT) mit 452 Patienten, die in einer Schweizer Notaufnahme vorstellig wurden – die BASEL-Studie (B-type Natriuretic Peptide for Acute Shortness of Breath Evaluation) – zeigte, dass die Patienten, die einem schnellen BNP-Test unterzogen wurden, schneller entlassen werden konnten (8 vs. 11 Tage, p=0,001) als die Patienten, die eine Standarduntersuchung erhielten.
Die Ergebnisse zeigten auch, dass der Prozentsatz der Patienten, die ins Krankenhaus eingewiesen werden mussten, von 85 % auf 75 % sank und die Zahl der Patienten, die auf die Intensivstation eingewiesen wurden, von 24 % auf 15 %. Obwohl die Sterblichkeitsrate nicht signifikant niedriger war (10 % vs. 12 %, p=0,45), wurden die durchschnittlichen Behandlungskosten in der BNP-Gruppe signifikant gesenkt (5.410 USD vs. 7.264 USD, p=0,006).
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Bei Tests zum Ausschluss einer Herzinsuffizienz hat sich NT-proBNP als kosteneffiziente Maßnahme mit guten diagnostischen Eigenschaften erwiesen. Eine kanadische RCT-Studie – Improved Management of Patients with Congestive Heart Failure (IMPROVE-CHF) – untersuchte die klinische Diagnose mit oder ohne NT-proBNP-Test. Mit dem zusätzlichen NT-proBNP-Test wurden über einen Zeitraum von 60 Tagen kürzere Besuche in der Notaufnahme, geringere Kosten von insgesamt 15 % sowie weniger Rehospitalisierungen (Rückgang um 35 %) bei Patienten mit akuter Herzinsuffizienz festgestellt. Die PRIDE-Studie (N-terminal Pro-BNP investigation of Dyspnea in the Emergency Department) bestätigte, dass NP-Tests besonders in Fällen nützlich sind, in denen ein hohes Maß an Unsicherheit über die Diagnose besteht – diese Gruppe stellt auch die Patienten mit der schlechtesten Prognose dar . Dieselbe Studie zeigte auch, dass die Einbeziehung der NT-proBNP-Messung der routinemäßigen Interpretation der Thorax-Röntgenaufnahme (CXR) in Verbindung mit der klinischen Beurteilung zur Diagnose oder zum Ausschluss einer akuten Herzinsuffizienz überlegen war. Eine Meta-Analyse von RCTs aus dem Jahr 2011 ergab jedoch widersprüchliche Ergebnisse hinsichtlich der Auswirkungen systematischer NP-Tests auf die Zeit bis zur Entlassung und die Kosten, was darauf hindeutet, dass bei der Gestaltung und Umsetzung von NP-Testprotokollen Vorsicht geboten ist, um den größtmöglichen Nutzen zu erzielen. |
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PRAKTISCHE EINFÜHRUNG VON NATRIURETISCHEN PEPTIDEN-TESTEN IN DER NOTFALLDIENSTSTELLE
NP müssen als Teil eines umfassenderen diagnostischen Pfades betrachtet werden, als Ergänzung zur klinischen Beurteilung. Bei der Einführung von Tests in der Notaufnahme ist es wichtig, einen Konsens darüber zu erzielen, wie die NPs am besten in das jeweilige Krankenhaus integriert werden können und wie die NP-Befunde zu interpretieren sind.
Angesichts der zentralen Bedeutung schneller NP-Ergebnisse werden NP-Werte am besten am Ort der Behandlung gemessen, aber das Zentrallabor sollte eine Schlüsselrolle bei der Entwicklung und Überwachung von Testprotokollen spielen. Die Wahl des zu verwendenden NP kann entsprechend den lokalen Bedürfnissen getroffen werden, da BNP und NT-proBNP in Bezug auf die diagnostische Genauigkeit ähnlich zu sein scheinen und beide von der ESC und ACCF/AHA zur Verwendung empfohlen werden.
Die Interpretation der NP-Ergebnisse erfordert die Kenntnis potenzieller Störfaktoren – andere Faktoren als Herzinsuffizienz, die erhöhte NP-Werte verursachen könnten.
Aufgrund dieser Schwankungen der NP-Werte, insbesondere in Bezug auf das Alter, ist es einfacher, eine Herzinsuffizienz mit Hilfe von NPs auszuschließen als eine Herzinsuffizienz zu bestätigen. 300 pg/ml war ein altersunabhängiger Cut-off-Wert für NT-proBNP zum Ausschluss einer Herzinsuffizienz in der International Collaborative of NT-proBNP Study (ICON), mit einem negativen Vorhersagewert von 98 %. Falsch-negative Ergebnisse können jedoch immer noch auftreten, und zwar aufgrund von: Rechtsherzinsuffizienz, leichter Herzinsuffizienz, chronischer, stärker kompensierter Herzinsuffizienz, nicht-systolischer Herzinsuffizienz und Fettleibigkeit. Da die NT-proBNP-Werte mit dem Alter ansteigen, wurde durch die Hinzufügung einer Altersstratifizierung der positive prädiktive Wert bei ICON – d. h. die Bestätigung des Vorliegens einer Herzinsuffizienz – erheblich verbessert (Tabelle I).
Tabelle I: Optimale NT-proBNP-Cut-Points für die Diagnose oder den Ausschluss einer akuten Herzinsuffizienz bei Patienten mit Dyspnoe
Abgeleitet aus Januzzi JL, van Kimmenade R, Lainchbury J, et al. NT-proBNP testing for diagnosis and short-term prognosis in acute destabilized heart failure: an international pooled analysis of 1256 patients: the International Collaborative of NTproBNP Study. Eur Heart J 2006; 27: 330-7.
In Grauzonen müssen auch andere Krankheitsbilder wie Lungenembolie oder Lungenentzündung bei der Differentialdiagnose berücksichtigt werden, da diese Erkrankungen ebenfalls zu einem Anstieg des Markers führen können (Tabelle I) . Die Empfehlungen von Januzzi et al. für die allgemeine Integration von NP-Messungen in die Diagnosepfade für akute Dyspnoe sind in Abbildung 2 dargestellt.
ABBILD 2: Empfehlungen für die Integration von NP-Messungen in die Diagnose bei Patienten mit akuter Dyspnoe
Abgeleitet aus Januzzi JL, Chen-Tournoux AA, Moe G. Amino-terminal pro-B-type natriuretic peptide testing for the diagnosis or exclusion of heart failure in patients with acute symptoms. Am J Cardiol 2008; 101(Suppl): 29A-38A.
DIE ROLLE DER NATRIURETISCHEN PEPTIDE IN DER INPATIENTEN UND OUTPATIENTEN KARDIATISCHEN PFLEGE
Nach der Aufnahme eines Patienten können die natriuretischen Peptide eine Rolle bei der Überwachung des Behandlungserfolgs und der Entlassungsplanung spielen. In einer Studie mit Patienten, die wegen dekompensierter Herzinsuffizienz behandelt wurden, wurde beobachtet, dass der BNP-Spiegel in Korrelation mit dem sinkenden pulmonalen Kapillarranddruck abnimmt, was auf eine Rolle bei der Überwachung des Ansprechens auf die Therapie hindeutet.
In der Studie „Efficacy and Safety of Relaxin for the Treatment of Acute Heart Failure“ (RELAX-AHF) hatten Patienten, die einen Rückgang des NT-proBNP von Tag 0 bis Tag 2 der Behandlung mit Serelaxin um weniger als 30 % erreichten, eine höhere 180-Tage-Gesamtmortalität als Patienten, die einen stärkeren Rückgang erreichten. Allerdings sind die NPs möglicherweise nicht für die Überwachung des Erfolgs aller Therapien der Herzinsuffizienz geeignet. Eine Studie über die Infusion von Nesiritid zeigte, dass die meisten Patienten, die ein klinisches Ansprechen erreichten, keinen signifikanten Rückgang der BNP/NTproBNP-Spiegel aufwiesen.
Mehrere Studien haben bestätigt, dass die NP-Spiegel bei der Entlassung (mehr als bei der Aufnahme) prognostisch für die Sterblichkeit und/oder die Wiederaufnahme sind, was hilfreiche Hinweise auf den geeigneten Zeitpunkt für die Entlassung entsprechend dem Risiko künftiger Komplikationen gibt.
Im ambulanten Bereich sind BNP und NT-proBNP vielversprechende Tests zur Optimierung des Managements der chronischen Herzinsuffizienz mit dem Ziel, Wiederaufnahmen und Todesfälle zu reduzieren. Zwei Meta-Analysen von RCTs, in denen eine an NP-Spiegeln orientierte Therapie getestet wurde (d. h. eine Hochtitrierung der Therapie, um ein bestimmtes Niveau oder eine bestimmte Senkung der NP-Spiegel zu erreichen), haben gezeigt, dass diese Strategie zu einer signifikanten Verringerung der Gesamtmortalität und der herzinsuffizienzbedingten Krankenhausaufenthalte im Vergleich zu einer klinisch geleiteten Therapie führte.
Diese Strategie wird jetzt in einer großen, von den NIH finanzierten RCT mit der Bezeichnung Guiding Evidence Based Therapy Using Biomarker Intensified Treatment (GUIDE-IT) getestet. GUIDE-IT untersucht eine Strategie zur Titrierung der medikamentösen Therapie auf der Grundlage der Minimierung der NP-Werte im Vergleich zur üblichen Behandlung bei Hochrisikopatienten mit Herzinsuffizienz und linksventrikulärer systolischer Dysfunktion. Der primäre Endpunkt ist eine Kombination aus Krankenhausaufenthalten wegen Herzinsuffizienz oder kardiovaskulärer Mortalität. Geplant ist die Rekrutierung von 1.100 Patienten, und die abschließende Datenerhebung für den primären Endpunkt wird für September 2017 erwartet.
ZUSAMMENFASSUNG
NT-proBNP und BNP sind Biomarker für Herzinsuffizienz bei Patienten mit Dyspnoe, die das Potenzial haben, die diagnostische Genauigkeit in Notaufnahmen zu verbessern, Management- und Einweisungsentscheidungen zu beschleunigen und zu verbessern und letztlich die Ergebnisse zu verbessern und die Kosten zu senken, wenn sie erfolgreich in die Versorgungspfade integriert werden. Es wurden diagnostische Schwellenwerte entwickelt, die diese Integration einfach machen.
NPs sollten immer als Ergänzung zur klinischen Beurteilung und nicht als Ersatz verwendet werden. Zentrallabore und andere Beteiligte sollten eine Schlüsselrolle bei der Entwicklung und Überwachung von Protokollen für Point-of-Care-Tests spielen.
NPs können dazu beitragen, den optimalen Zeitpunkt für die Entlassung von Patienten zu bestimmen, und als Prognoseinstrument fungieren, um das künftige Risiko von Herzinsuffizienz-Ereignissen bei der Entlassung von Patienten sowie den Erfolg bestimmter Herzinsuffizienz-Behandlungen zu ermitteln.
Das Potenzial von NPs zur Steuerung des Up-Titration einer Herzinsuffizienz-Therapie wird durch eine wachsende Zahl von Belegen unterstützt und wird derzeit im Rahmen von GUIDE-IT bewertet.