KLINISCHE PHARMAKOLOGIE

Wirkungsmechanismus

Humanes BNP (hBNP) wird vom Ventrikelmyokard als Reaktion auf Dehnung sezerniert und existiert in mehreren Isoformen im menschlichen Körper. Erhöhte BNP-Spiegel werden mit fortgeschrittener Herzinsuffizienz in Verbindung gebracht und gelten als Kompensationsmechanismus bei dieser Krankheit. Humanes BNP bindet an den partikulären Guanylatzyklase-Rezeptor der glatten Gefäßmuskulatur und der Endothelzellen, was zu erhöhten intrazellulären Konzentrationen von 3’5′-zyklischem Guanosinmonophosphat (cGMP) und zur Entspannung der glatten Muskelzellen führt. zyklisches GMP dient als zweiter Botenstoff zur Erweiterung von Venen und Arterien.Nesiritid entspannt nachweislich isolierte menschliche arterielle und venöse Gewebepräparate, die entweder mit Endothelin-1 oder dem alpha-adrenergen Agonisten Phenylephrin vorkontrahiert wurden.

Bei Tieren hatte Nesiritid keine Auswirkungen auf die Kontraktilität des Herzens oder auf Messgrößen der kardialen Elektrophysiologie wie die effektive Refraktärzeit von Vorhof und Ventrikel oder die Erregungsleitung im Atrioventrikularknoten.

Pharmakodynamik

Mit einem NATRECOR-Dosierungsschema von 2 mcg/kg IV-Bolus, gefolgt von einer intravenösen Infusionsdosis von 0,01 mcg/kg/min, fassen Tabelle 4 und Abbildung 3 die Veränderungen in der VMAC-Studie beim PCWP und anderen Messgrößen während der ersten 3 Stunden zusammen.

Tabelle 4: Mittlere hämodynamische Veränderung gegenüber dem Ausgangswert in der VMAC-Studie

Effekte nach 3 Stunden	Placebo (n=62)	Nitroglycerin (n=60)	NATRECOR (n=124)
Lungenkapillarer Wedge-Druck (mm Hg)	-2.0	-3,8	-5,8†
Rechter Vorhofdruck (mm Hg)	0,0	-2.6	-3.1†
Herzindex (L/min/M2)	0.0	0.2	0.1
Mittlerer pulmonalarterieller Druck (mm Hg)	-1,1	-2,5	-5.4†
Systemischer Gefäßwiderstand (dynes-sec-cm-5)	-44	-105	-144
Systolischer Blutdruck* (mm Hg)	-2.5	-5,7†	-5,6†
* Basierend auf allen behandelten Patienten: Placebo n=142, Nitroglycerin n=143, NATRECOR n=204 †p <0.05 im Vergleich zu Placebo

Abbildung 3: PCWP über 3 Stunden in VMAC

Bei diesem Dosierungsschema werden 60 % der 3-stündigen Wirkung auf die Senkung desPCWP innerhalb von 15 Minuten nach dem Bolus erreicht und 95 % der 3-stündigen Wirkung innerhalb einer Stunde. Ungefähr 70 % der 3-Stunden-Wirkung auf die SBP-Senkung wird innerhalb von 15 Minuten erreicht. Die pharmakodynamische (PD) Halbwertszeit des Einsetzens und Abklingens der hämodynamischen Wirkung von NATRECOR ist länger als die PK-Halbwertszeit von 18 Minuten vorhersagen würde. Längere Infusionen können die Diskrepanz zwischen Beginn und Abklingen der Wirkung noch verstärken. So wurde beispielsweise bei Patienten, die in der VMAC-Studie (Vasodilation in the Management of Acute Congestive Heart Failure) eine symptomatische Hypotonie entwickelten, die Hälfte der Erholung des Blutdrucks auf den Ausgangswert nach Absetzen oder Verringerung der NATRECOR-Dosis in etwa 60 Minuten beobachtet. Wenn höhere Dosen von NATRECOR infundiert wurden, betrug die Dauer der Hypotonie manchmal mehrere Stunden.

Es wurde kein Rebound-Anstieg auf Werte über dem Ausgangswert beobachtet. In den klinischen Studien gab es auch keine Hinweise auf eine Tachyphylaxie der hämodynamischen Wirkungen von NATRECOR.

In der VMAC-Studie, in der die Verwendung von Diuretika nicht eingeschränkt war, war die mittlere Veränderung des Volumenstatus (Output minus Input) während der ersten 24 Stunden in der Nitroglycerin- und der NATRECOR-Gruppe ähnlich: 1279 ± 1455 ml bzw. 1257 ± 1657 ml.

Pharmakokinetik

Verteilung

Bei Patienten mit Herzinsuffizienz (HF) zeigt NATRECOR, das intravenös als Infusion oder Bolus verabreicht wird, eine biphasische Disposition aus dem Plasma. Die mittlere terminale Eliminationshalbwertszeit (t½) von Nesiritid beträgt etwa 18 Minuten und war mit etwa 2/3 der Fläche unter der Kurve (AUC) verbunden. Die mittlere initiale Eliminationsphase wurde auf etwa 2 Minuten geschätzt. Bei diesen Patienten wurde das mittlere Verteilungsvolumen des zentralen Kompartiments (Vc) von Nesiritid auf 0,073 L/kg geschätzt, das mittlere Verteilungsvolumen im Steady-State (Vss) auf 0,19 L/kg und die Meanclearance (CL) auf etwa 9,2 ml/min/kg. Im Steady-State steigen die BNP-Plasmaspiegel im Vergleich zum endogenen Ausgangswert um das 3- bis 6-fache mit NATRECOR-Infusionsdosen von 0,01 bis 0,03 mcg/kg/min.

Metabolismus und Ausscheidung

Der Mechanismus der Elimination von Nesiritid wurde beim Menschen nicht spezifisch untersucht.

Besondere Bevölkerungsgruppen

Nierenschwäche

Klinische Daten deuten darauf hin, dass bei Patienten mit Nierenschwäche keine Dosisanpassung erforderlich ist. Die Wirkungen von Nesiritid auf den PCWP, den Herzindex (CI) und den systolischen Blutdruck (SBP) unterschieden sich nicht signifikant bei Patienten mit chronischer Niereninsuffizienz (Ausgangswert des Serumkreatinins zwischen 2 mg/dL und 4,3 mg/dL) und bei Patienten mit normaler Nierenfunktion.

Körpergewicht

Die populationspharmakokinetischen (PK) Analysen, die durchgeführt wurden, um die Auswirkungen demographischer und klinischer Variablen auf die PK-Parameter zu bestimmen, zeigten, dass die Clearance von Nesiritid proportional zum Körpergewicht ist, was die Verabreichung einer gewichtsangepassten Dosierung von Nesiritid (d. h.,

Alter, Geschlecht, Rasse/Ethnizität

Die Nesiritid-Clearance wurde durch Alter, Geschlecht oder Rasse/Ethnizität nicht signifikant beeinflusst.

Schweregrad der HF

Die Clearance von Nesiritid wurde durch die endogene hBNP-Konzentration an der Basislinie, den Schweregrad der HF (angegeben durch den PCWP an der Basislinie, den CI an der Basislinie oder die Klassifizierung der New York Heart Association) nicht signifikant beeinflusst.

Auswirkungen von Begleitmedikationen

Die gleichzeitige Verabreichung von NATRECOR mit Enalapril hatte keine signifikanten Auswirkungen auf die PK von NATRECOR. Der PK-Effekt der gleichzeitigen Verabreichung von NATRECOR mit anderen intravenösen Vasodilatatoren wie Nitroglycerin, Nitroprussid, Milrinon oder intravenösen ACE-Hemmern wurde nicht untersucht. In klinischen Studien wurde NATRECOR gleichzeitig mit anderen Medikamenten verabreicht, darunter Diuretika, Digoxin, orale ACE-Hemmer, Antikoagulanzien, orale Nitrate, Statine, Klasse-III-Antiarrhythmika, Betablocker, Dobutamin, Kalziumkanalblocker, Angiotensin-II-Rezeptorantagonisten und Dopamin.Obwohl keine PK-Wechselwirkungen speziell untersucht wurden, scheint es keine Hinweise auf klinisch signifikante PK-Wechselwirkungen zu geben.

Klinische Studien

NATRECOR wurde in 11 klinischen Studien untersucht, an denen 4505 Patienten mit HF teilnahmen (NYHA-Klasse II-III 56%, NYHA-Klasse IV 27%; Durchschnittsalter 64 Jahre, Frauen 32%). In sechs randomisierten, multizentrischen, placebo- oder wirkstoffkontrollierten Studien (zu den Vergleichssubstanzen gehörten Nitroglycerin, Dobutamin, Milrinon, Nitroprussid oder Dopamin) erhielten 4269 Patienten mit dekompensierter HF kontinuierliche Infusionen mit NATRECOR in Dosierungen von 0,01 bis 0,03 mcg/kg/min. Von diesen Patienten erhielt die Mehrheit (n=3358, 79%) die NATRECOR-Infusion für mindestens 24 Stunden; 2182 (51%) erhielten NATRECOR für 24 bis 48 Stunden, und 1176 (28%) erhielten NATRECOR für mehr als 48 Stunden.

In den ersten fünf dieser sechs kontrollierten Studien wurde NATRECOR allein oder in Verbindung mit anderen Standardtherapien eingesetzt, darunter Diuretika (79 %), Digoxin (62 %), orale ACE-Hemmer (55 %), Antikoagulanzien (38 %), orale Nitrate (32 %), Statine (18 %), Klasse-III-Antiarrhythmika (16 %), Betablocker (15 %), Dobutamin (15 %), Kalziumkanalblocker (11 %), Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten (6 %) und Dopamin (4 %).

In der ASCEND-HF-Studie (Acute Study of Clinical Effectivenessof Nesiritide in patients with Decompensated Heart Failure) wurde NATRECOR allein oder in Kombination mit anderen Standardtherapien eingesetzt. Die meisten Patienten (99,4 %) erhielten in Verbindung mit NATRECOR harntreibende Medikamente, wobei das am häufigsten verwendete Diuretikum Furosemid war (55 %). Die folgenden Standardtherapien wurden bei ≥2 % der Patienten eingesetzt: Betablocker (72 %), Aspirin (64 %); orale

ACE-Hemmer (60 %), Statine (50 %), Aldosteronantagonisten (48 %), Digoxin/Digitalisglykosid (39 %), orale oder topische Nitrate (30 %), orale Antikoagulanzien (29 %), Clopidogrel/Thienopyridin (21 %), Angiotensinrezeptorantagonisten (19 %), Antiarrhythmika (16 %), Nitroglycerin i.v. (16 %); Kalziumkanalblocker (13 %), Hydralazin (11 %), Dobutamin (8 %), Dopamin (5 %), Alphablocker (4 %), Opiate (5 %) und NSAIDs (4 %). Die folgenden Standardtherapien wurden bei <2 % der Patienten eingesetzt: COX2-Hemmer, Milrinon, Epinephrin, Levosimendan, Nitroprussid, Norepinephrin, Phenylephrin und Vasopressin.

NATRECOR wurde bei einem breiten Spektrum von Patienten untersucht, darunter ältere Menschen (53 % >65 Jahre), Frauen (33 %), Angehörige von Minderheiten (17 % Schwarze) und Patienten mit einer Vorgeschichte von schweren Erkrankungen wie Bluthochdruck (71 %), früherer Herzinfarkt (38 %), Diabetes (43 %), Vorhofflimmern/Flattern (37 %), ventrikuläre Tachykardie/Flimmern (10 %) und erhaltene systolische Funktion (20 %). In anderen Studien als der ASCEND-HF-Studie wurde NATRECOR auch bei Patienten mit nicht anhaltender Ventrikulartachykardie (25 %) und bei Patienten mit akutem Koronarsyndrom weniger als 7 Tage vor Beginn von NATRECOR (4 %) untersucht.

Die VMAC-Studie (Vasodilatation in the Management of AcuteCongestive Heart Failure) war eine randomisierte Doppelblindstudie mit 489 Patienten (246 Patienten, die einen Rechtsherzkatheter benötigten, 243 Patienten ohne Rechtsherzkatheter), die wegen Kurzatmigkeit in Ruhe aufgrund einer akut dekompensierten Herzinsuffizienz stationär behandelt werden mussten. In der Studie wurden die Wirkungen von NATRECOR, Placebo und intravenösem Nitroglycerin verglichen, wenn sie zur Hintergrundtherapie (intravenöse und orale Diuretika, nicht intravenöse Herzmedikamente, Dobutamin und Dopamin) hinzugefügt wurden. Patienten mit akutem Koronarsyndrom, erhaltener systolischer Funktion, Herzrhythmusstörungen und Nierenfunktionsstörungen wurden nicht ausgeschlossen. Die primären Endpunkte der Studie waren die Veränderung des PCWP im Vergleich zum Ausgangswert und die Veränderung der Dyspnoe der Patienten im Vergleich zum Ausgangswert, bewertet nach drei Stunden. Angesichts der relativ langen PK- und PD-Halbwertszeit von Nesiritid (im Vergleich zu Nitroglycerin) wurde auch dem Auftreten und Fortbestehen einer Hypotonie besondere Aufmerksamkeit gewidmet.

NATRECOR wurde als Bolus von 2 mcg/kg über etwa 60 Sekunden verabreicht, gefolgt von einer kontinuierlichen Infusion mit einer festen Dosis von 0.Nach dem 3-stündigen placebokontrollierten Zeitraum wurden die Patienten, die Placebo erhielten, einer doppelblinden aktiven Therapie mit entweder NATRECOR oder Nitroglyzerin zugeführt, wobei die Nitroglyzerindosis nach Ermessen des Arztes titriert wurde. Eine Untergruppe von Patienten in der VMAC-Studie mit zentraler hämodynamischer Überwachung, die mit NATRECOR behandelt wurden (62 von 124 Patienten), durfte die Dosis von NATRECOR nach den ersten 3 Stunden der Behandlung erhöhen, wenn der PCWP ≥20 mm Hg und der SBP ≥100 mm Hg war. Dosissteigerungen in Form eines Bolus von 1 mcg/kg, gefolgt von einer Erhöhung der Infusionsdosis um 0,005 mcg/kg/min, waren alle 3 Stunden bis zu einer Höchstdosis von 0,03 mcg/kg/min erlaubt. Insgesamt wurde die NATRECOR-Dosis in der VMAC-Studie bei 23 Patienten dieser Untergruppe erhöht.

In der VMAC-Studie berichteten Patienten, die NATRECOR erhielten, über eine stärkere Verbesserung ihrer Dyspnoe nach 3 Stunden als Patienten, die Placebo erhielten (p=0,034).

In der Dosis-Wirkungs-Studie berichteten Patienten, die beide Dosen von NATRECOR erhielten, über eine stärkere Verbesserung der Dyspnoe nach 6 Stunden als Patienten, die Placebo erhielten.

NATRECOR wurde auch in einer randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten, parallelen, multizentrischen Studie zur Bewertung der Wirksamkeit und Sicherheit von NATRECOR im Vergleich zu Placebo bei Patienten mit ADHF, derASCEND-HF-Studie, untersucht. Die Studie gliederte sich in eine Screening-Phase, eine Doppelblind-Behandlungsphase und eine Nachbeobachtungsphase, die einen Besuch am Tag 30 und einen telefonischen Kontakt am Tag 180 umfasste. Die Patienten, die sich für die Studie qualifizierten, waren ≥18 Jahre alt, wurden zur Behandlung von ADHF hospitalisiert oder innerhalb von 48 Stunden nach einer anderen Hospitalisierung mit ADHF diagnostiziert. Sie wurden randomisiert und erhielten entweder NATRECOR als kontinuierliche IV-Infusion mit 0,010 mcg/kg/min mit oder ohne einen anfänglichen Bolus von 2 mcg/kg (nach Ermessen des Arztes) oder einen entsprechenden Placebo-Bolus und eine Infusion.

Das primäre Ziel der ASCEND-HF-Studie bestand darin, zu bewerten, ob die Behandlung mit NATRECOR im Vergleich zu Placebo die Behandlungsergebnisse der Patienten (gemessen an der Verringerung der Kombination aus HF-Rehospitalisierung und Gesamtmortalität von der Randomisierung bis zum Tag 30) oder die HF-Symptome (gemessen anhand der von den Patienten selbst bewerteten Likert-Skala für Dyspnoe, die folgende Kategorien umfasste: Deutlich besser, Mäßig besser, minimal besser, keine Veränderung, minimal schlechter, mäßig schlechter und deutlich schlechter 6 Stunden und 24 Stunden nach NATRECOR-Einleitung).

Insgesamt wurden 7141 Patienten randomisiert, von denen 7007 Patienten mindestens eine Dosis des Studienmedikaments einnahmen (modifizierte Intent-to-treat-Population) und nach Ermessen des Arztes 24 bis 168 Stunden (7 Tage) lang behandelt wurden, wenn der klinische Zustand des Patienten eine fortgesetzte Behandlung der Dyspnoe oder der pulmonalen Stauung rechtfertigte. Die mediane Behandlungsdauer betrug 42,9 Stunden in der Placebogruppe und 40,8 Stunden in der NATRECOR-Gruppe. Das Durchschnittsalter der Patienten betrug 65,5 Jahre. Die Patientenpopulation war zu 65,8 % männlich, zu 55,9 % kaukasisch, zu 24,7 % asiatisch und zu 15,1 % schwarz oder afroamerikanisch.

Die Inzidenzrate für das Kompositum aus HF-Hospitalisierung und Gesamtmortalität von der Randomisierung bis zum Tag 30 betrug 9,4 % in der NATRECOR-Gruppe im Vergleich zu 10,1 % in der Placebo-Gruppe. Der Unterschied war statistisch nicht signifikant (p=0,313). Die selbst eingeschätzten Dyspnoe-Ergebnisse erfüllten zu keinem der beiden Zeitpunkte die vordefinierten Kriterien für statistische Signifikanz (p≤0,005 für beide oder p ≤0,0025 für einen der beiden).

Insgesamt wurden 273 Todesfälle während der ersten 30 Tage nach der Therapie und 876 (12,5 %) Todesfälle von der Randomisierung bis zum Tag 180 gemeldet, 429 (12,3 %) Patienten in der NATRECOR-Gruppe und 447 (12,7 %) Patienten in der Placebo-Gruppe. Etwa 65 % der Todesfälle nach 180 Tagen waren kardiovaskulär bedingt (meist eine Verschlechterung der Herzinsuffizienz). Es bestand kein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den Behandlungsgruppen (p=0,5).