Vor der Gründung des NMEP war die Malaria in weiten Teilen der Vereinigten Staaten endemisch. In den 1930er Jahren hatte sie sich auf 13 südöstliche Bundesstaaten konzentriert. (Im Tennessee River Valley beispielsweise lag die Prävalenz 1933 bei etwa 30 %.)
Ein nationales Programm zur Ausrottung der Malaria wurde ursprünglich von Louis Laval Williams vorgeschlagen. Das NMEP wurde vom 1946 gegründeten Bundeszentrum für übertragbare Krankheiten (heute Centers for Disease Control and Prevention, CDC) mit Sitz in Atlanta, Georgia, geleitet. Es handelte sich um ein Kooperationsprojekt von Bundes-, Landes- und lokalen Gesundheitsbehörden. Das Programm hatte sich aus dem Office of Malaria Control in War Areas (Büro für Malariakontrolle in Kriegsgebieten) entwickelt, das 1942 gegründet worden war, um Malaria in der Nähe von Militärbasen in den Vereinigten Staaten während des Zweiten Weltkriegs zu bekämpfen. Der erste Direktor des CDC, Justin M. Andrews, war auch der oberste Malariologe Georgias.
Die neue Behörde war ein Zweig des U.S. Public Health Service. Atlanta wurde als Hauptsitz gewählt, weil Malaria dort endemisch war. Die Büroräume befanden sich im sechsten Stock des Volunteer Building in der Peachtree Street. Bei einem Jahresbudget von etwa 1 Million Dollar waren etwa 59 % des Personals mit der Mückenbekämpfung und der Kontrolle der Lebensräume beschäftigt. Unter den 369 Angestellten des CDC waren die Hauptarbeitsplätze zu dieser Zeit die Entomologie und das Ingenieurwesen. Im Jahr 1946 waren nur sieben medizinische Offiziere im Dienst, und ein frühes Organigramm war, etwas phantasievoll, in Form einer Mücke gezeichnet.
In den ersten Jahren des CDC wurden mehr als 6.500.000 Häuser mit dem Insektizid DDT besprüht. DDT wurde auf die Innenflächen von Häusern in ländlichen Gebieten oder auf ganze Gebäude in Bezirken aufgebracht, in denen in den letzten Jahren Malaria aufgetreten war. Darüber hinaus wurden Feuchtgebiete entwässert, Brutstätten von Moskitos beseitigt und DDT (gelegentlich aus Flugzeugen) versprüht. Im Jahr 1947 wurden etwa 15 000 Malariafälle gemeldet. Bis Ende 1949 waren über 4.650.000 Haussprühungen durchgeführt worden, und die Vereinigten Staaten wurden als frei von Malaria als bedeutendem Problem der öffentlichen Gesundheit erklärt. Bis 1950 wurden nur noch 2.000 Fälle gemeldet. 1951 galt die Malaria im Land als vollständig eliminiert, und die CDC zog sich allmählich aus der aktiven Teilnahme an den operativen Phasen des Programms zurück und verlagerte ihr Interesse auf die Überwachung. 1952 wurde die Beteiligung der CDC an den Ausrottungsmaßnahmen ganz eingestellt.
Eine größere internationale Anstrengung nach dem Vorbild des NMEP – das von der Weltgesundheitsorganisation verwaltete Globale Programm zur Ausrottung der Malaria (1955-1969) – blieb erfolglos.