Im Jahr 1931 richtete der United States Public Health Service eine Abteilung für Zahnhygiene an den National Institutes of Health ein. Dr. H. Trendley Dean wurde zum ersten zahnmedizinischen Forscher ernannt und untersuchte die Gemeinden, die von der als „mottled enamel“ bekannten Mundkrankheit betroffen waren. Nach der Durchführung eines Fluoridierungsversuchs in Grand Rapids, Michigan, wurde das National Institute of Dental Research (NIDR) am 24. Juni 1948 von Präsident Harry S. Truman gegründet. Die ersten Zuschüsse und Stipendien zur Unterstützung der zahnmedizinischen Forschung wurden im folgenden Jahr vergeben.

In dem Bestreben, das NIDR zu erweitern, wurden 1958 von Präsident Dwight D. Eisenhower Pläne zur Finanzierung eines Institutsgebäudes genehmigt. Das National Institute of Dental Research richtete auch das Labor für Biochemie ein, um die Erforschung der Struktur und der Funktionen verschiedener Proteine zu fördern. Im Zuge dieser Expansion wurde 1967 ein Zuschuss zur Entwicklung mehrerer zahnmedizinischer Forschungseinrichtungen an verschiedenen Universitäten genehmigt. Mit diesem Programm sollten Forschungs- und Ausbildungsumgebungen geschaffen und interdisziplinäre Ansätze zur Bekämpfung von Mundkrankheiten gefördert werden.

Neben dem Labor für Biochemie wurden in den Jahren 1974 und 1975 weitere Labors eingerichtet. Diese neu eingerichteten Laboratorien konzentrierten sich auf das Gebiet der oralen Medizin sowie auf die Bereiche Mikrobiologie und Immunologie. Ein weiteres Bestreben, die Forschung zu erweitern, wurde ein Jahrzehnt später umgesetzt. Das Dentist Scientist Award Program sollte Zahnärzten die Möglichkeit und den Anreiz bieten, unabhängige Forschung im Bereich der Mundgesundheit zu betreiben.

Im Jahr 1986 wurde vom NIDR die umfangreichste Erhebung über die Zahngesundheit amerikanischer Erwachsener durchgeführt. Diese Studie war die erste, die Mundgesundheitskrankheiten in einem großen und detaillierten Umfang untersuchte. Im Anschluss an diese Erhebung wurde 1993 das National Oral Health Information Clearinghouse eingerichtet. Der Zweck dieser Datenbank besteht darin, den Angehörigen der Gesundheitsberufe, den Patienten und der breiten Öffentlichkeit Informationen über Mundgesundheit zur Verfügung zu stellen. Im Rahmen seiner Aufgabe, wichtige Gesundheitsinformationen zu verbreiten, richtete das NIDR 1996 seine offizielle Website ein.

Anlässlich seines 50-jährigen Bestehens änderte das NIDR seinen Namen in National Institute of Dental and Craniofacial Research (NIDCR).

Im Jahr 2001 veröffentlichte das NIDCR seinen überarbeiteten Plan zur Beseitigung von Ungleichheiten im Bereich der Mundgesundheit in den Vereinigten Staaten. Das Institut folgte diesem Plan mit der Einrichtung von fünf neuen Forschungszentren zur Verringerung von Ungleichheiten im Bereich der Mundgesundheit.

Ein Jahrzehnt später wurde Martha J. Somerman zur achten Direktorin des NIDCR ernannt. Durch die Förderung der Grundlagenforschung und die Entwicklung von Forschern will das NIDCR die Gesundheit fördern, Krankheiten und Leiden vorbeugen und neue Diagnostika und Therapeutika entwickeln.