Krankheitssubtypen

Polycythemia vera

PV ist vor allem durch eine Vermehrung der roten Blutkörperchen gekennzeichnet. Die Patienten können sich mit Kopfschmerzen, Juckreiz, Blutungsstörungen und/oder Blutgerinnseln sowie anderen Symptomen vorstellen. „Polyzythämie“ bezieht sich auf eine Vermehrung der roten Blutkörperchen, die das Ergebnis zahlreicher Erkrankungen sein kann; daher muss darauf geachtet werden, dass bei Patienten mit erhöhten roten Blutkörperchen die richtige Diagnose gestellt wird. Da 95 % aller PV-Patienten eine spezifische Mutation in JAK2 (JAK2 V617F) aufweisen, sind das Vorhandensein erhöhter roter Blutkörperchen (gemessen anhand des Hämoglobinspiegels) und das Vorhandensein der Mutante JAK2 V617F die diagnostischen Kriterien für PV. Die wenigen Patienten mit Verdacht auf PV, aber ohne JAK2 V617F, sollten in einem auf MPN spezialisierten Zentrum endgültig diagnostiziert werden.

Derzeit gibt es keine Heilung für PV (abgesehen von der hämatopoetischen Stammzellentransplantation, die vor allem bei älteren Patienten mit erheblichen Komplikationen verbunden ist). Daher zielt die Behandlung auf die Kontrolle der Symptome ab. Die wichtigste Komplikation der PV sind thrombotische Ereignisse – Blutgerinnsel an verschiedenen Stellen, die zu Herzinfarkt, Schlaganfall oder anderen Komplikationen wie Leberversagen führen können. Daher besteht ein Hauptziel der Behandlung darin, die Anzahl der Blutzellen zu verringern, um das Risiko für diese Komplikationen zu senken. Patienten, die als risikoarm gelten (jünger als 60 Jahre und ohne Vorgeschichte von Blutgerinnseln), können mit Aspirin sowie mit Phlebotomie behandelt werden, was einige Symptome lindern kann. (Die Patienten sollten vor der Einnahme von Aspirin ihren Arzt konsultieren, da dies bei einigen Patienten zu einer Verschlimmerung ihrer spezifischen Symptome führen kann). Bei Patienten mit stärkeren Symptomen oder mit einem höheren Krankheitsrisiko können spezielle Medikamente zur Senkung des Blutbildes eingesetzt werden. Das häufigste Medikament ist Hydroxyharnstoff, der im Allgemeinen sicher ist und auf den die meisten Patienten gut ansprechen. Eine wichtige Folge von Hydroxyharnstoff ist eine Verringerung des Thromboserisikos. Bei Patienten, die nicht auf Hydroxyharnstoff ansprechen, kann der JAK2-Inhibitor Ruxolitinib Linderung verschaffen.

Das mediane Alter bei der Diagnose beträgt 60 Jahre. Die 5-Jahres-Überlebensrate von PV-Patienten liegt bei 85 % und damit nahe an der erwarteten Überlebensrate von alters- und geschlechtsgleichen gesunden Menschen. 25 Jahre nach der Diagnose beträgt die erwartete Überlebensrate jedoch nur 20 %, was im Vergleich zur Überlebensrate von 55 % bei gesunden, passenden Personen ungünstig ist.

Essentielle Thrombozythämie

ET ist hauptsächlich durch eine Vermehrung der Blutplättchen gekennzeichnet. Die Patienten können mit Symptomen wie Sehstörungen und Kopfschmerzen sowie einer vergrößerten Milz, Thrombose und Blutungsstörungen auftreten. Die meisten Patienten, die eine Vermehrung der Blutplättchen aufweisen, haben keine ET, sondern können eine Infektion, eine entzündliche Erkrankung oder eine andere bösartige Erkrankung haben, weshalb eine Differenzialdiagnose wichtig ist. Über 80 % der ET-Patienten haben Mutationen in den Genen JAK2, CALR oder MPL. Daher ist eine erhöhte Thrombozytenzahl zusammen mit einer Mutation in einem dieser Gene eine Diagnose für ET, wenn andere Krankheiten ausgeschlossen sind. Da die Thrombozyten aus dem Blutzelltyp der Megakaryozyten gebildet werden, weisen die Patienten häufig erhöhte Megakaryozyten im Knochenmark auf, von denen viele missgebildet sind.

Wie bei der PV sind die Hauptprobleme im Zusammenhang mit der ET thrombotische Ereignisse und Blutungen, wobei thrombotische Ereignisse zur Mortalität beitragen. Patienten mit höherem Risiko (älter als 60 Jahre, frühere thrombotische Ereignisse, sehr hohe Thrombozytenzahlen) werden mit Hydroxyharnstoff oder Interferon-a behandelt, um die Zellzahlen zu reduzieren und damit die Wahrscheinlichkeit eines thrombotischen Ereignisses zu verringern. Bei Patienten mit geringerem Risiko können die Ärzte eine Beobachtungs- und Abwarte-Strategie anwenden. Eine hämatopoetische Stammzelltransplantation kann in Betracht gezogen werden, insbesondere bei jüngeren Patienten.

Das mittlere Alter bei der Diagnose liegt bei 50-60 Jahren. Die 5-Jahres-Überlebensrate entspricht der gesunder Vergleichsgruppen, während die 25-Jahres-Überlebensrate bei 40 % liegt, verglichen mit 55 % bei gesunden Vergleichsgruppen.

Primäre Myelofibrose

PMF ist durch Anomalien verschiedener Blutzelltypen sowie durch Fibrose – die Ansammlung extrazellulärer Fasern im Knochenmark – gekennzeichnet. Obwohl der Name darauf hindeutet, dass die Fibrose eine primäre Komponente der Krankheit ist, handelt es sich in Wirklichkeit um eine sekundäre Auswirkung von schlecht funktionierenden Megakaryozyten, die offenbar Faktoren absondern, die nicht bösartige Fibroblasten (Bindegewebszellen) dazu veranlassen, mehr Kollagen zu produzieren, das sich als Fasern im Knochenmark ablagert. Dies ist der einzige Krebs, der nach einer sekundären Auswirkung der Krankheit benannt ist.

Die Patienten können sich mit Müdigkeit, Gewichtsverlust, Fieber und Nachtschweiß vorstellen. Da die Milz in der Regel vergrößert ist, kann es zu Beschwerden oder Völlegefühl auf der oberen linken Seite kommen. Zu den diagnostischen Kriterien gehören Anämie, eine vergrößerte Milz, missgebildete rote Blutkörperchen, unreife Zellen im Blut und eine Zunahme der Megakaryozyten, die missgebildet sind und sich im Knochenmark befinden. Während bei PMF kein BCR/ABL vorhanden sein sollte, weisen ~95 % der Patienten Mutationen in JAK2, CALR oder MPL auf. Eine Herausforderung bei PMF ist, dass es ein prä-fibrotisches Stadium geben kann, in dem die Kollagenfasern im Knochenmark nicht zu sehen sind. Diese Krankheit kann der ET ähneln, so dass die Diagnose unbedingt von einem erfahrenen Kliniker gestellt werden muss, um festzustellen, ob der Patient an ET (einer weniger aggressiven Krankheit) oder an PMF (einer aggressiveren Krankheit) leidet.

Die einzige Heilung für PMF ist die hämatopoetische Stammzelltransplantation, die bei jüngeren Patienten mit einer aggressiveren Krankheit in Betracht gezogen werden kann. Einige Patienten zeigen keine Symptome und benötigen möglicherweise jahrelang keine Behandlung. Die Behandlung zielt in der Regel darauf ab, die Symptome wie Anämie und vergrößerte Milz zu lindern. Gegen diese Symptome kann eine Reihe von Medikamenten eingesetzt werden. Ein gängiges Medikament ist der JAK2-Hemmer Ruxolitinib. Dieses Medikament heilt die PMF nicht, aber es reduziert die Symptome, insbesondere die Größe der Milz, die für die Patienten ein großes Hindernis darstellen kann.

Das mittlere Alter bei der Diagnose liegt zwischen 65 und 70 Jahren. Im Gegensatz zu PV und ET hat die PMF eine hohe Sterblichkeitsrate. Nach 5 Jahren liegt die Überlebensrate bei 55 % im Vergleich zu 90 % bei gesunden Gleichaltrigen. Nach 25 Jahren beträgt die erwartete Überlebensrate bei Gesunden 55 %, während sie bei PMF-Patienten bei ~10 % liegt. Obwohl die jährliche Häufigkeit von Neudiagnosen bei ET-, PV- und PMF-Patienten in etwa gleich ist, sind nur ~5 % der derzeit mit einer MPN lebenden Menschen PMF-Patienten.

Progression

Eine der Hauptsorgen von MPN-Patienten ist das Fortschreiten der Krankheit zu einer aggressiveren Form. Sowohl ET als auch PV sind im Allgemeinen weniger aggressive Formen von Krebs, und beide können zu Myelofibrose fortschreiten. Man spricht dann von „Post-ET-MF“ oder „Post-PV-MF“ oder auch von „sekundärer MF“. Sekundäre MF“ kann jedoch auch die Bezeichnung für eine Myelofibrose sein, die sekundär zu anderen Erkrankungen auftritt, die nichts mit MPN zu tun haben. Post-ET-MF und Post-PV-MF scheinen sich klinisch wie PMF zu verhalten. Jüngste genetische Analysen zeigen jedoch einige mutationsbedingte Unterschiede zwischen primärer und sekundärer MF. Die Bedeutung dieser Ergebnisse erfordert weitere Forschung und die Analyse einer größeren Anzahl von Patienten, aber diese Ergebnisse deuten darauf hin, dass es einige Unterschiede zwischen den Krankheiten geben könnte. Diese Unterschiede könnten behandelbar sein. Mutationsunterschiede deuten auch auf eine Zukunft hin, in der Kliniker besser vorhersagen können, welche ET- und PV-Patienten eine Progression aufweisen werden. Ein verwirrender Faktor ist das Vorhandensein einer präfibrotischen Form der PMF, die zu einer fibrotischen Form der PMF fortschreitet; die Differenzialdiagnose zwischen dieser und ET ist schwierig und erfordert einen Experten für diese Krankheiten. Dies ist wichtig, da ET typischerweise einen indolenten Verlauf hat, während prä-fibrotische PMF wahrscheinlich zu PMF fortschreitet, was darauf hindeutet, dass eine regelmäßigere Beobachtung von prä-fibrotischen PMF-Patienten gerechtfertigt ist.

Alle MPNs können zu anderen myeloischen Krebsarten fortschreiten, am häufigsten zu AML. Diese so genannte „sekundäre AML“ oder „sAML“ ist viel tödlicher als eine de novo AML, die in der Regel selbst tödlich verläuft. Die Inzidenz der sAML liegt nach 10 Jahren bei ET bei ~1 %, bei PV bei ~2 % und bei PMF bei ~10-20 %. Es gibt einige Risikofaktoren für das Fortschreiten der Erkrankung, die bei den verschiedenen MPN leicht variieren. Im Allgemeinen gehören ein höheres Alter, eine hohe Anzahl von Blutplättchen oder weißen Blutkörperchen, Blasten im Knochenmark und Chromosomenveränderungen zu den klinisch erkennbaren Manifestationen der Transformation. Darüber hinaus wird eine Reihe von Mutationen mit leukämischer Transformation in Verbindung gebracht, darunter die epigenetischen Modifikatoren EZH2, ASXL1, IDH1 und IDH2, der mRNA-Spleißregulator SRSF2 und der Tumorsuppressor p53.

Die einzige heilende Behandlung für AML nach MPN ist die Transplantation hämatopoetischer Stammzellen. Transplantationspatienten sind am besten dran, wenn sie zunächst eine Induktionschemotherapie erhalten und ein vollständiges Ansprechen zeigen. Diese Patienten können mehrere Jahre leben, während unbehandelte Patienten nur wenige Monate überleben können.