Über das Leben von Mansa Musa vor 1312 ist nur sehr wenig bekannt. In jenem Jahr folgte er seinem Vater Abu Bakr II. auf den Thron und erlangte so den erblichen Titel des Mansa. Danach ist er in den Tarikhs (muslimischen Chroniken) Nordafrikas und des Westsudans, die von seiner Herrschaft als einem goldenen Zeitalter berichten, recht gut beschrieben. Im Gegensatz zu seinem berühmten Vorgänger Sundiata aus dem 13. Jahrhundert ist Musa in den mündlichen Überlieferungen der Malinke praktisch vergessen.

Viele moderne Autoren sind der Meinung, dass Musas Bedeutung in der westafrikanischen Geschichte aufgrund des Ruhms, den er während seiner wirklich beeindruckenden Pilgerreise nach Mekka in den Jahren 1324-1325 erlangte, übertrieben ist. Andere sudanesische Herrscher hatten diese fromme Reise in früheren Jahrhunderten bereits unternommen, aber das Ausmaß und die Opulenz von Musas Karawane hinterließen in Kairo und Mekka einen Eindruck, an den man sich noch lange erinnern wird. Er soll von 500 Sklaven begleitet worden sein, von denen jeder einen 4-Pfund-Stab aus Gold trug, sowie von 80 Kamelen mit je 300 Pfund Gold. All dieser Reichtum wurde in den arabischen Städten ausgegeben oder als Almosen verteilt.

Die Auswirkung dieser plötzlichen Goldschwemme auf Ägypten war eine Inflation, die noch 12 Jahre später zu beobachten war, als al-Umari Kairo besuchte und vieles von dem aufzeichnete, was wir heute über Musa und Mali wissen. Der Ruf, den Musa in Ägypten begründete, verbreitete sich bald in Europa, wo bereits 1339 Mali zusammen mit dem Namen Musa auf einer Weltkarte erschien. In den folgenden sechs Jahrhunderten wurde der Name Mali von den Europäern mit sagenhaftem Reichtum in Verbindung gebracht.

Die Vollendung seiner Pilgerreise brachte Musa den begehrten Titel al-hajj ein, aber diese Erfahrung lehrte ihn auch viel über den orthodoxen Islam, und er kehrte mit dem starken Wunsch nach Mali zurück, den Islam dort zu reformieren. Er brachte nordafrikanische Architekten und Gelehrte mit, um diese Aufgabe zu erfüllen, aber der Islam blieb nach wie vor die Religion der Städte. Die Mehrheit der Bevölkerung lebte auf dem Land und folgte weiterhin dem religiösen Glauben der Malinke.

Musa baute diplomatische Beziehungen zu den nordafrikanischen Staaten auf und ermöglichte so ein beispielloses Wachstum des Transsaharahandels, der wiederum die kaiserliche Regierung weiter bereicherte und stärkte. Binnenhandel und Landwirtschaft florierten, und die Ordnung und der Wohlstand, die der berühmte arabische Reisende Ibn Battuta 1352-1353 in Mali vorfand, waren größtenteils auf Musas aufgeklärte Führung zu Beginn des Jahrhunderts zurückzuführen.

Bei seinem Tod im Jahr 1337 wurde Musa von seinem Sohn Mansa Maghan (reg. 1337-1341) abgelöst, der während Musas Besuch in Mekka und Kairo regiert hatte.