Abstract

Die Proteinkinase mTOR (mechanistic target of rapamycin) fungiert als zentraler Integrator von Nährstoff-Signalwegen. Neben der immunsuppressiven Rolle nach Transplantationen solider Organe oder bei der Behandlung einiger Krebsarten hat sich in den letzten Jahren eine weitere vielversprechende Rolle des mTOR-Inhibitors als Anti-Aging-Therapeutikum herauskristallisiert. Eine akute oder intermittierende Rapamycin-Behandlung hat eine gewisse Ähnlichkeit mit einer Kalorienrestriktion in Bezug auf metabolische Effekte wie eine erhöhte Insulinempfindlichkeit. Die chronische Hemmung von mTOR durch das Makrolid Rapamycin oder andere Rapalogs wurde jedoch mit Glukoseintoleranz und Insulinresistenz in Verbindung gebracht und kann sogar Diabetes Typ II hervorrufen. Diese unerwünschten Wirkungen auf den Stoffwechsel schränken den Einsatz von mTOR-Hemmern ein. Metformin ist ein weit verbreitetes Medikament zur Behandlung von Typ-2-Diabetes, das die AMP-aktivierte Proteinkinase (AMPK) aktiviert und so als Mimetikum der Kalorienrestriktion wirkt. Zusätzlich zu der glukosesenkenden Wirkung, die sich aus der verringerten hepatischen Glukoseproduktion und der erhöhten Glukoseverwertung ergibt, induziert Metformin Fettsäureoxidationen. In diesem Artikel werden die jüngsten Fortschritte in unserem Verständnis der metabolischen Auswirkungen von mTOR-Inhibitoren auf den Glukosestoffwechsel vorgestellt und mit dem metabolischen Profil verglichen, das durch die Einnahme von Metformin entsteht. Darüber hinaus schlagen wir die gleichzeitige Anwendung von Metformin mit Rapalogs vor, um den gestörten Glukosestoffwechsel pharmakologisch anzugehen und die Entwicklung eines neu auftretenden Diabetes mellitus nach Transplantationen solider Organe zu verhindern, der durch die chronische Rapalog-Behandlung ausgelöst wird.

1. Einleitung

Das mammalian target of rapamycin (mTOR) ist eine zytoplasmatische Serin/Threonin-Proteinkinase, die zur Familie der Phosphoinositid-3-Kinasen, PI3K-verwandten Kinasen, gehört und als zentraler Regulator des Zellstoffwechsels, des Wachstums, der Proliferation und des Überlebens wirkt. Es wird durch Nährstoffe (Glukose, Aminosäuren und Lipide), Wachstumsfaktoren, Insulin und entzündliche Zytokine aktiviert. Der mTOR hat eine einzigartige intrazelluläre Signalposition, die all diese Faktoren integriert, und ist ein entscheidender Regulator der Immunantwort, da er eine zentrale Rolle bei der Erkennung der Nährstoffverfügbarkeit, der Signalisierung von Zytokinen/Wachstumsfaktoren und kostimulatorischen Faktoren spielt. Abgesehen von der Hemmung der Interleukin-2-induzierten T-Zell-Proliferation induzieren mTOR-Inhibitoren die Entwicklung von Treg-Zellen, unterdrücken die Proliferation und Reifung dendritischer Zellen und spielen so viele komplexe Rollen in Immunzell-Kreuzungen, einschließlich der Förderung der proinflammatorischen Zytokinproduktion unter bestimmten Umständen .

Der zunehmende Einsatz von mTOR-Inhibitoren in den letzten Jahren als Immunsuppressiva sowohl bei der Transplantation von soliden Organen als auch bei der Behandlung bestimmter Tumore, wie dem fortgeschrittenen Nierenzellkarzinom, hat uns auch mit der Entwicklung der unerwünschten Wirkungen dieser Therapie konfrontiert. Die Entwicklung der unerwünschten Wirkungen ist in erster Linie eine Folge der Pleiotropie, einer zentralen Rolle von mTOR in einer Vielzahl von Signalwegen, die Stoffwechsel, Wachstum und Seneszenz regulieren. Zu den häufigsten unerwünschten Wirkungen einer mTOR-Inhibitor-Therapie gehört das metabolische Syndrom, das eine Hyperglykämie mit de novo Diabetes mellitus (DM) und Dyslipidämie beinhaltet.

Die retrospektive Analyse von Daten aus dem US Renal Data System (Nierentransplantationspatienten) hat gezeigt, dass Sirolimus unabhängig mit einem erhöhten Risiko für neu auftretende DM verbunden war. Bei Patienten, die mit Everolimus behandelt werden, kann in bis zu 32 % der Fälle ein neu auftretender Diabetes mellitus infolge von Hyperglykämie und Insulinresistenz auftreten. Die Prävalenz von Hyperlipidämie ist deutlich höher und tritt bei bis zu 75 % der Patienten auf, die mit mTOR-Inhibitoren behandelt werden.

Die bereits bekannten Tatsachen, dass die erhöhte mTOR-Aktivität mit Insulinresistenz verbunden ist und dass die Kalorienrestriktion und die Kurzzeitbehandlung mit Rapamycin zu einer Steigerung der Insulinsensitivität und der Glukoseaufnahme geführt haben, legen jedoch eine widersprüchliche oder doppelte Rolle von mTOR und mTOR-Inhibitoren nahe. In dieser Übersichtsarbeit werden wir die Mechanismen der Therapie mit mTOR-Hemmern beleuchten und mit den Mechanismen der übermäßigen Aktivierung von mTOR, die zu Stoffwechselanomalien führt, vergleichen. Darüber hinaus werden wir mögliche therapeutische Strategien zur Abschwächung dieser Anomalien erörtern.

2. mTOR-Signalwege und pharmakologische Hemmung

mTOR besteht aus zwei verschiedenen Multiproteinkomplexen mit unterschiedlichen zellulären Funktionen namens mTORC1 und mTORC2 . Der mTORC1-Komplex enthält fünf Komponenten: mTOR, die katalytische Untereinheit; das regulatorisch-assoziierte Protein von mTOR (Raptor); das mammalian lethal with Sec13 protein8 (mLST8); das prolinreiche Akt-Substrat 40 kDa (PRAS40); und das DEP domain containing mTOR-interacting protein (Deptor) . Raptor und mLST8 regulieren die Aktivität und die Funktionen von mTOR positiv, während PRAS40 und Deptor die negativen Regulatoren von mTORC1 sind.

Der Hauptinhibitor von mTORC1 ist Tuberöse Sklerose Komplex 1 (TSC1) und TSC2. Wachstumsfaktoren, Nährstoffe, Zytokine, Hormone wie Insulin und das zelluläre Energieniveau aktivieren verschiedene Signalwege wie PI3K-Akt und RAS-mitogen-aktivierte Proteinkinase (MAPK), was zur Hemmung des TSC1-TSC2-Komplexes führt. Infolgedessen fördert der ungehemmte, d. h. aktivierte mTORC1 über die S6-Kinase 1 (S6K1), das 4E-bindende Protein-1 (4EBP1), die zyklinabhängigen Kinasen (CDKs) und den hypoxieinduzierbaren Faktor 1α (HIF1α) den Energiestoffwechsel, die Proteinsynthese und die Lipogenese sowie die Proliferation und das Wachstum. Tatsächlich phosphoryliert das aktivierte mTORC1 über eine Interaktion zwischen Raptor und einem TOR-Signalisierungsmotiv (TOS) in S6K und 4EBP1 S6K1 und 4EBP1 . Das phosphorylierte S6K1 phosphoryliert dann S6 (40S ribosomales Protein S6), wodurch die Translation von mRNAs gefördert wird. Die Aufgabe von 4EBP1 besteht darin, die Initiierung der Proteintranslation zu hemmen. Es bindet und inaktiviert den eukaryotischen Translationsinitiationsfaktor 4E (eIF4E). Wenn 4EBP1 durch mTORC1 phosphoryliert wird, dissoziiert es von eIF4E und ermöglicht so die verstärkte Translation von mRNAs und den Übergang von der G1- in die S-Phase. mTORC1 fördert auch das Wachstum, indem es die Autophagie, den zentralen Abbauprozess in Zellen, negativ reguliert, was jedoch den Rahmen dieses Artikels sprengen würde.

Die PI3K/Akt- und die mTOR-Signalübertragung sind eng miteinander verbunden. Die Bindung von Wachstumsfaktoren an den insulinähnlichen Wachstumsfaktorrezeptor (IGFR), den Rezeptor für den von Blutplättchen stammenden Wachstumsfaktor (PDGFR) oder den epidermalen Wachstumsfaktorrezeptor (EGFR) erzeugt ein nachgeschaltetes Signal, das den PI3K/Akt-Signalweg aktiviert. Wenn Insulin an seinen Zelloberflächenrezeptor bindet, wird die Rekrutierung von Insulinrezeptorsubstrat 1 (IRS) durch die Aktivierung von PI3K und die Produktion von Phosphatidylinositol (3,4,5)-Trisphosphat (PIP3) gefördert (Abbildung 1). PIP3 bindet an Akt und bindet diese Kinase dann an die Zellmembran, um durch Phosphorylierung durch PDK1 aktiviert zu werden. Aktiviertes Akt phosphoryliert mehrere nachgeschaltete Substrate, darunter den TSC1/TSC2-Komplex, und aktiviert dadurch mTORC1 und nachgeschaltete Effektoren von mTORC1 . Der vorgelagerte IRS-Stoffwechselweg wird durch den mTOR-S6K1-Stoffwechselweg über eine direkte Phosphorylierung an bestimmten Rückständen negativ reguliert. Dieser verstärkte Abbau von IRS1, der durch eine Hyperphosphorylierung an Serin/Threonin-Resten verursacht wird, kann zu einer Insulinresistenz führen, die mit einer Überaktivierung von mTOR einhergeht.

Abbildung 1

mTOR-Signalwege. IRS 1/2: Insulinrezeptor-Substratprotein-1/2; PI3K: Phosphoinositid-3-Kinase; AKT: Proteinkinase B; Grb 10: Wachstumsfaktor-Rezeptor-gebundenes Protein 10; AMPK: Adenosin-Monophosphat-aktivierte Proteinkinase; TSC1: Tuberöse Sklerose Komplex 1; TSC2: Tuberöse Sklerose Komplex 2; mTORC1: mTOR Komplex 1; mTORC2: mTOR Komplex 2; PDK: Phosphoinositid-abhängige Proteinkinase 1.

Im Vergleich zu mTORC1 ist über die vorgeschalteten Aktivatoren des mTORC2-Wegs viel weniger bekannt. mTORC2 reagiert auf Wachstumsfaktoren wie Insulin über direkte Assoziationen mit dem Ribosom in einer PI3K-abhängigen Weise. mTORC2 aktiviert direkt Akt durch Phosphorylierung seines hydrophoben Motivs (Ser473) und SGK1, eine Kinase, die den Ionentransport und das Wachstum kontrolliert. Der Verlust von mTORC2 verhindert nicht die Phosphorylierung einiger Akt-Ziele wie TSC2, sondern hebt die Aktivität von SGK1 vollständig auf. Somit steuert PI3K/Akt neben der Aktivierung von mTORC2 durch Förderung seiner Assoziation mit Ribosomen auch die mTORC1-Aktivierung durch die Akt-abhängige TSC1/TSC2-Hemmung. Außer Akt und SGK1 ist PKC-α eine weitere Kinase, die durch mTORC2 aktiviert wird und die Zellform durch Beeinflussung des Aktinzytoskeletts reguliert.

Ursprünglich dachte man, dass eine akute Behandlung mit Rapamycin im Gegensatz zur mTORC1-Hemmung die mTORC2-Signalübertragung nicht stört, aber neuere Daten bestätigen, dass die Rapamycin-Empfindlichkeit des mTORC2-Aufbaus zelltypspezifisch ist. Obwohl mTORC2 weniger auf Rapamycin und Rapalogs anspricht, führt eine längere Exposition gegenüber diesen Verbindungen zu einer unterdrückten mTORC2-Assemblierung und damit zu einer Hemmung der Akt-Signalübertragung. Gleichzeitig führt die Rapalogs-Therapie zu einer verminderten oder veränderten Wirksamkeit, was auf die Existenz zahlreicher negativer Rückkopplungsschleifen im mTOR-Signalweg zurückzuführen ist. Die direkte Phosphorylierung von IRS1 durch den mTOR-S6K1-Signalweg, die den Abbau von IRS1 und die PI3K/Akt-Downregulation fördert, wurde bereits erwähnt. Deshalb führen Rapalogs zu einer Verringerung der negativen Rückkopplung des mTOR-S6K1-Stoffwechselwegs auf den IRS-Stoffwechselweg, wodurch die Wachstumsfaktor- und Akt-Signalisierung mit einem verringerten apoptotischen Potenzial verstärkt wird. Dies ist einer der Gründe für die unzureichende Antitumoraktivität der mTOR-Inhibitoren.

Ungeachtet der Assoziation von mTOR-Überaktivierung und Insulinresistenz können Rapalogs jedoch auch Insulinresistenz und Hyperglykämie verursachen. Um dieses Phänomen zu erklären, müssen die Auswirkungen einer mTOR-Hemmung in mehreren Organen untersucht werden, in erster Linie in der Bauchspeicheldrüse und in der Leber.

3. Metabolische Folgen von überaktiviertem mTOR

Der postprandiale Anstieg von Glukose und Insulin aktiviert mTOR und folglich die Proteinkinase B (Akt) über mTORC2. Die Aktivierung von Akt führt zur Glukoseaufnahme durch eine erhöhte GLUT4-Translokation zur Membran in Adipozyten. Die GSK-3-Phosphorylierung und die Deaktivierung durch Akt verringern die Phosphorylierungsrate der Glykogensynthase und erhöhen die Glykogensynthaseaktivität und die Glykogenakkumulation, vor allem in Leber und Muskeln. Darüber hinaus steuert Akt die Glukosehomöostase durch Phosphorylierung und Hemmung von FOXO1, einem Transkriptionsfaktor, der die Glukoneogenese reguliert. Darüber hinaus fördert mTORC2 die Glykogensynthese und verringert die Glukoneogenese in der Leber.

Wie bereits erwähnt, ist es wichtig zu betonen, dass sowohl Nährstoffe als auch Insulin mTOR aktivieren, aber der überaktivierte mTOR verursacht zusätzlich eine Insulinresistenz durch mindestens zwei Mechanismen . Das durch mTORC1 aktivierte S6K1 bewirkt die Phosphorylierung und den Abbau des Insulinrezeptorsubstrats 1/2, wodurch die Insulinsignalisierung beeinträchtigt wird. Durch die Beeinträchtigung des an den Wachstumsfaktor-Rezeptor gebundenen Proteins 10 kann mTORC1 auch eine Insulinresistenz verursachen. Die Deletion von S6K1 reicht aus, um die Insulinempfindlichkeit bei Mäusen und fettgefütterten Nagetieren zu verbessern, während der aktivierte mTOR-Signalweg zu einer beeinträchtigten Insulinsignalisierung und Insulinresistenz führt. Beim Menschen aktiviert die Infusion von Aminosäuren den mTOR/S6K1-Signalweg und verursacht dadurch eine Insulinresistenz in der Skelettmuskulatur.

Die Überaktivierung von mTOR in Leber, Muskeln, Fettgewebe und Bauchspeicheldrüse führt also zu einer Insulinresistenz. Zunächst stimuliert mTORC1 die Funktionen der β-Zellen, was zu einer erhöhten Insulinsekretion sowie zur Expansion und Hypertrophie der β-Zellen führt. Die mTORC2-Akt-Achse wirkt sich positiv auf die β-Zellmasse aus, indem sie die Proliferation und das Überleben fördert. Im weiteren Verlauf der chronischen mTOR-Stimulation macht mTOR die β-Zellen resistent gegen IGF-1 und Insulin und begünstigt den Zelltod . Das bedeutet, dass das überaktivierte mTORC1 in den β-Zellen der Bauchspeicheldrüse eine erhöhte Insulinausschüttung bewirkt, um die Insulinresistenz zu kompensieren, aber schließlich zum Versagen der β-Zellen führt.

Die mTOR-Aktivität beeinflusst auch den Fettstoffwechsel. Die Signalisierung fördert die Lipogenese in der Leber. Über das Sterol regulatory element-binding protein (SREBP) fördert mTOR die Lipogenese in der Leber . Das durch Insulin stimulierte mTORC1 steigert die Lipogenese und die Lipidspeicherung, während es die Lipolyse, β-Oxidation und Ketogenese hemmt. Das aktivierte mTORC1 wirkt sich auf drei Lipasen aus: die adipöse Triglyceridlipase (ATGL), die hormonempfindliche Lipase (HSL) und die Lipoproteinlipase (LPL). In Adipozyten katalysiert ATGL die Lipolyse von Triacylglycerin zu Diacylglycerin, und HSL wandelt anschließend Diacylglycerin in Monoacylglycerin um. mTORC1 reduziert die HSL-Aktivität und verringert die Aktivität der extrazellulären LPL, die für die Aufnahme von Lipoproteinen in Gewebe wichtig ist. Die mTORC1-Aktivierung reduziert die Ketonkörperproduktion, indem sie die PPAR-α-Aktivität in der Leber hemmt.

Indem es verschiedene Ebenen der Genexpression koordiniert, steuert mTORC1 die mitochondriale Masse und Funktionen. Der Verlust von mTORC1 in den Muskeln von Mäusen reduziert die oxidative Funktion und die Muskelmasse, was zu einem frühen Tod führt. Der Verlust von mTORC1 oder die Behandlung mit Rapamycin verringert die Expression des Peroxisom-Proliferator-aktivierten Rezeptor-Coaktivators 1-alpha (PGC-1α) und hemmt den Komplex von PGC-1α mit dem Transkriptionsfaktor Yin-Yang 1 YY1 . Rapamycin verringert die Genexpression von PGC-1alpha, dem Östrogenrezeptor alpha und den nuklearen Atmungsfaktoren, die mitochondriale Transkriptionsregulatoren sind, was zu einem Rückgang der mitochondrialen Genexpression und des Sauerstoffverbrauchs führt. YY1 reguliert die mitochondriale Genexpression und ist ein gemeinsames Ziel von mTOR und PGC-1alpha. Die Hemmung von mTOR führt dazu, dass YY1 nicht mehr mit PGC-1alpha interagiert und ko-aktiviert wird, wodurch die mitochondriale Oxidationsfunktion beeinträchtigt wird.

Letztendlich führt die Insulinresistenz aufgrund erhöhter mTOR-Aktivität, die durch eine erhöhte hepatische Glukoneogenese, eine verringerte Glukoseaufnahme durch die Muskeln und die Apoptose der β-Zellen der Bauchspeicheldrüse gekennzeichnet ist, zu Diabetes Typ II. Berücksichtigt man, dass die Insulinresistenz und die damit verbundenen Komplikationen wie Retinopathie, Neuropathie und Nephropathie der Diagnose des Typ-II-Diabetes vorausgehen können, stellt sich die Frage nach der Möglichkeit der Prävention diabetischer Komplikationen durch pharmakologische Hemmung des mTOR-Signalwegs.

4. durch mTOR-Inhibitoren induzierte Glukoseintoleranz

Es liegt auf der Hand, dass mTOR mehrere Funktionen im Stoffwechsel hat und bei Überaktivierung durch Nährstoffüberlastung und Fettleibigkeit an der Entstehung von Glukoseintoleranz und Insulinresistenz beteiligt ist. Eine Kalorienrestriktion, d. h. eine Verringerung der Kalorienzufuhr bei gleichzeitiger Beibehaltung einer angemessenen Ernährung, verbessert die Glukosetoleranz und die Insulinempfindlichkeit und verlängert die Lebensspanne. Angesichts der Annahme, dass Rapamycin ein Hungermimetikum ist, wurde seine Rolle bei der Umkehrung der Insulinresistenz vorgeschlagen. Die akute Behandlung mit Rapamycin (einmalige Injektion) erhöht die Insulinempfindlichkeit und die Glukoseaufnahme. Bei gesunden Freiwilligen hebt eine Einzeldosis Rapamycin als Vorbehandlung die nahrungsinduzierte Insulinresistenz auf. Im Gegensatz zu den Ergebnissen einer akuten oder intermittierenden Rapamycin-Behandlung beeinträchtigt die chronische Behandlung mit Rapamycin die Glukose-Homöostase. Paradoxerweise führt die chronische Rapamycin-Behandlung sowohl bei Tieren als auch bei Menschen zu Glukoseintoleranz. Eine chronische Rapamycin-Behandlung verringert zwar den Fettgehalt, fördert aber auch Insulinresistenz, Glukoseintoleranz und Glukoneogenese in der Leber. Trotz der verbesserten Insulinsignalisierung in der Leber von mit Rapamycin behandelten Ratten, die auf die Blockade der negativen Rückkopplungsschleife mTOR/S6K1 zurückzuführen ist, verstärkt die Induktion des glukoneogenen Signalwegs in der Leber die Glukoseintoleranz. Obwohl das weiße Fettgewebe und die Skelettmuskulatur als Reaktion auf eine kontinuierliche Insulinstimulation während der chronischen Rapamycin-Behandlung normal Glukose aufnehmen, trägt die hepatische Insulinresistenz wesentlich zu der gestörten Glukosehomöostase bei. Es wurde gezeigt, dass die Insulin-vermittelte Unterdrückung der hepatischen Glukoneogenese direkt durch die Rapamycin-induzierte mTORC2-Unterbrechung vermittelt wird. Abgesehen von der mTORC2-Hemmung trägt die chronische Rapamycin-Behandlung zur Insulinresistenz bei, da sie die Fettsäure-β-Oxidation und die Ketogenese nicht aktivieren kann, was zu einem Ungleichgewicht im Fettstoffwechsel führt. Darüber hinaus führt eine verlängerte Rapamycin-Behandlung zu einer verminderten Lebensfähigkeit der β-Zellen und einer verminderten Insulinsekretion, wahrscheinlich durch die Hemmung von mTORC2 . Diese erhöhte β-Zell-Toxizität, die durch die chronische Behandlung mit mTOR-Inhibitoren induziert wird, könnte eine Brücke zur Entwicklung eines neu auftretenden Diabetes mellitus nach Transplantationen von soliden Organen sein, was die Entwicklung von Strategien zur Vermeidung dieser nachteiligen Wirkung erforderlich macht.

5. Die Rolle von Metformin bei der Umkehrung der durch mTOR-Inhibitoren induzierten Insulinresistenz

Die klinische Bedeutung der Insulinresistenz wird mit koronarer Herzkrankheit und ischämischem Schlaganfall in Verbindung gebracht. Metformin, ein häufig verschriebenes Antidiabetikum, ist ein Biguanid und stellt die erste Linie der Behandlung von Diabetes mellitus Typ II dar. Es verringert nicht nur die Hyperglykämie, indem es die hepatische Glukoneogenese senkt, sondern erhöht auch die Insulinempfindlichkeit und senkt die Blutfettwerte. Neben der Behandlung von Typ-II-Diabetes mellitus hat Metformin jedoch auch seine positive Wirkung bei altersbedingten Krankheiten wie Krebs und Herz-Kreislauf-Erkrankungen gezeigt. Bei all diesen altersbedingten Erkrankungen hat Metformin ähnliche Wirkungen erzielt wie die Rapamycin-Therapie. Mehrere epidemiologische Studien haben bestätigt, dass die Behandlung von Diabetes Typ II mit Metformin mit einer verringerten Krebsinzidenz und krebsbedingten Todesfällen verbunden war. Verschiedene tierexperimentelle Modelle haben ebenfalls unterschiedliche krebshemmende und prolongierende Wirkungen gezeigt, die von der Dosierung, dem Geschlecht und dem Alter bei Beginn der Metforminbehandlung abhängen.

Die molekularen Mechanismen von Metformin sind nur teilweise verstanden. Es wurden mehrere Wirkmechanismen untersucht, die auf eine Hemmung der mitochondrialen Atmungskette (Komplex I) als primären Wirkmechanismus hindeuten. . Infolgedessen aktiviert eine Verringerung des zellulären Energiestatus mit einem erhöhten zellulären AMP : ATP-Verhältnis die AMP-aktivierte Proteinkinase (AMPK), die die mTORC1-Signalübertragung in der Leber, dem Hauptwirkungsort von Metformin, hemmt, was verschiedene nachgeschaltete Wirkungen hat. Bei einer niedrigeren Dosierung benötigt Metformin AMPK und das TSC, um mTORC1 zu hemmen, während bei einer höheren Dosierung diese Wirkung unabhängig von AMPK und TSC ist. Auf jeden Fall vermindert Metformin die hepatische Proteinsynthese durch einen Mechanismus, der eine hemmende Wirkung auf mTORC1 impliziert. Durch die Induktion der Phosphorylierung des GLUT4-Enhancer-Faktors steigert Metformin die periphere Glukoseaufnahme und erhöht damit die Insulinempfindlichkeit. Darüber hinaus verringert Metformin die Insulin-induzierte Unterdrückung der Fettsäureoxidation. Diese Wirkung scheint auf eine Stimulierung von AMPK und die Verringerung des Malonyl-CoA-Gehalts in den Muskeln zurückzuführen zu sein.

Alle diese metabolischen Wirkungen sind fast identisch mit den Wirkungen von Hunger, d.h. einer Ernährungseinschränkung. Es wurde gezeigt, dass mit Metformin behandelte Mäuse ein Transkriptionsprofil aufwiesen, das dem von Mäusen ähnelte, die einer Diätbeschränkung unterzogen wurden. Obwohl sowohl Rapamycin als auch Diätrestriktion die Lipogenese hemmen und die Lipolyse aktivieren, was zu erhöhten Serumspiegeln an unveresterten Fettsäuren führt, aktiviert Rapamycin im Gegensatz zur Diätrestriktion nicht die β-Oxidation. In Anbetracht der Tatsache, dass die beiden Hauptmerkmale der durch Rapamycin verursachten Stoffwechselstörung die Stimulierung der Glukoneogenese in der Leber und die Verringerung der β-Oxidation sind, wird Metformin als mögliche Lösung vorgeschlagen. Da eine verminderte Fettsäureoxidation mit der Entwicklung einer Insulinresistenz einhergeht, könnte die Metformin-induzierte Fettsäureoxidation zur Steigerung der Insulinempfindlichkeit beitragen. Die Zugabe von Metformin zur chronischen Rapamycin-Behandlung könnte einen therapeutischen Ansatz zur Behandlung von Insulinresistenz und Dyslipidämie darstellen. In der Literatur wird überwiegend der kombinierte Einsatz von Metformin und Rapamycin zur Behandlung des Alterns und altersbedingter Krankheiten diskutiert. Eine weitere Option, die zur Vorbeugung, d. h. zur Behandlung von durch Rapamycin verursachten Stoffwechselstörungen, vorgeschlagen wird, ist eine intermittierende Anwendung von Rapamycin, wobei berücksichtigt wird, dass nach Absetzen der Rapamycin-Therapie Insulinresistenz und Glukoseintoleranz reversibel sind. Es ist klar, dass dieser Ansatz nicht bei Patienten angewandt werden kann, die mit einer immunsuppressiven Therapie behandelt werden, um eine Transplantatabstoßung zu verhindern, oder bei Patienten, die mTOR-Inhibitoren zur Krebsbekämpfung einnehmen, wo die Therapie mit mTOR-Inhibitoren kontinuierlich erfolgen muss.

Die bisher durchgeführte Studie fasst die Wirkungen von Rapamycin auf mTORC1 und mTORC2 zusammen und weist darauf hin, dass eine Langzeitbehandlung mit Rapamycin zusätzlich zu mTORC1 auch mTORC2 stört und dadurch β-Zell-Toxizität und Insulinresistenz verursacht. Dieser Effekt der mTORC2-Hemmung wurde in vivo in mehreren Geweben, einschließlich der Leber, des weißen Fettgewebes und der Skelettmuskulatur, bestätigt. In Anbetracht der Annahme, dass die immunsuppressiven Wirkungen von Rapamycin vorwiegend über mTORC1 vermittelt werden, könnte man annehmen, dass die mTORC1-spezifischen Inhibitoren die gleichen immunsuppressiven Wirkungen wie Rapamycin erzielen würden, jedoch ohne jegliche mTORC2-vermittelte Toxizität. Diese Annahme könnte zutreffen, wenn mTOR-Inhibitoren als Anti-Aging-Therapeutika eingesetzt werden, da die mTORC1-Hemmung die gewünschten Wirkungen erzielen würde, indem sie die durch die mTORC2-Hemmung verursachten Stoffwechselstörungen vermeidet.

Wäre das auch so, wenn die mTORC1-spezifischen Inhibitoren als Immunsuppressiva eingesetzt würden? Es scheint, dass wichtige immunsuppressive Effekte der mTOR-Inhibitor-Therapie durch die Hemmung sowohl von mTORC1 als auch von mTORC2 vermittelt werden. Neben der Hemmung der T-Zell-Proliferation und der Blockade der dendritischen Zellreifung ist eines der Kennzeichen der immunregulatorischen Eigenschaften von mTOR-Inhibitoren die Entwicklung von Tregs, deren Differenzierung und Expansion durch die mTORC2-Aktivität unterdrückt wird. Dies bedeutet, dass die spezifische mTORC1-Hemmung in den zum Immunsystem gehörenden Zellen ohne mTORC2-Unterbrechung zu einer unzureichenden Immunsuppression führen kann.

Es gibt einige Hinweise darauf, dass andere Rapalogs, wie Everolimus und Temsirolimus, einen geringeren Grad an mTORC2-Hemmung und damit einen geringeren Grad an Insulinresistenz erreichen, aber dies muss noch in anderen Studien bestätigt werden .

Die Notwendigkeit der ständigen Anwendung von mTOR-Inhibitoren nach Transplantationen von soliden Organen, wie z.B. Nierentransplantationen, verhindert jedoch die intermittierende Anwendung von Rapamycin oder die Verwendung von Rapamycin in kleineren Dosen. Um dieses Problem zu lösen, d. h. um eine Insulinresistenz und einen neu auftretenden Diabetes nach einer Nierentransplantation zu verhindern, wurde eine Kombinationstherapie aus Rapamycin und Metformin vorgeschlagen. Durch die Induktion von AMPK in klinisch relevanten Dosen hemmt Metformin mTORC1 und trägt so dazu bei, die Dosis von Rapamycin und die damit verbundenen unerwünschten metabolischen Wirkungen zu reduzieren. Bei nierentransplantierten Patienten kann Metformin zur Behandlung von bereits bestehendem Typ-2-Diabetes mellitus oder neu auftretendem Diabetes mellitus verschrieben werden.

6. Schlussfolgerung

Wir versuchen zu zeigen, dass der Einsatz von Metformin auch möglich ist, um das Auftreten von Diabetes mellitus nach einer Nierentransplantation zu verhindern. Bisher wurden keine Studien durchgeführt, um die Rolle von Metformin bei der Vorbeugung eines neu auftretenden Diabetes mellitus nach einer Transplantation zu untersuchen. Die künftige Forschung kann zu klinischen Leitlinien führen, die es uns ermöglichen, den durch Rapalog vermittelten unerwünschten Wirkungen besser entgegenzuwirken.

Interessenkonflikte

Die Autoren erklären, dass sie keine Interessenkonflikte haben.

Danksagungen

Diese Arbeit wurde durch Zuschüsse des Ministeriums für Wissenschaft und Technologie der Republik Serbien (Nr. 175089 und 175097) unterstützt. Die Autoren danken auch der Firma Hemofarm AD für die zusätzliche Unterstützung bei der Veröffentlichung dieses Artikels.