KLINISCHE PHARMAKOLOGIE

Wirkungsmechanismus

Plerixafor ist ein Inhibitor des CXCR4-Chemokinrezeptors und blockiert die Bindung seines kognitiven Liganden, des Stromazellen-abgeleiteten Faktors-1α (SDF-1α). Es ist bekannt, dass SDF-1α und CXCR4 eine Rolle bei der Wanderung und Ansiedlung menschlicher hämatopoetischer Stammzellen (HSCs) im Knochenmarkkompartiment spielen. Einmal im Knochenmark angekommen, kann CXCR4 der Stammzellen dazu beitragen, diese Zellen an der Knochenmarkmatrix zu verankern, entweder direkt über SDF-1α oder durch die Induktion anderer Adhäsionsmoleküle. Die Behandlung mit Plerixafor führte bei Mäusen, Hunden und Menschen zu Leukozytose und einem Anstieg der zirkulierenden hämatopoetischen Vorläuferzellen. Die durch Plerixafor mobilisierten CD34+-Zellen konnten in Transplantationsmodellen bei Hunden bis zu einem Jahr lang transplantiert werden.

Pharmakodynamik

Daten über den Anstieg der CD34+-Zellzahl im peripheren Blut (Zellen/mcL) pro Apherese-Tag wurden in zwei placebokontrollierten klinischen Studien bei Patienten mit NHL und MM (Studie 1 bzw. Studie 2) ausgewertet. Der Anstieg der CD34+-Zellzahl (Zellen/mcL) über einen Zeitraum von 24 Stunden, der am Tag vor der ersten Apherese begann und am nächsten Morgen kurz vor der ersten Apherese endete, ist in Tabelle 3 zusammengefasst. Während dieses 24-Stunden-Zeitraums wurde 10 bis 11 Stunden vor der Apherese eine Einzeldosis Mozobil oder Placebo verabreicht.

Tabelle 3: Vervielfachung der CD34+-Zellzahl im peripheren Blut nach Vorbehandlung mit G-CSF und Verabreichung von Plerixafor

Studie	Mozobil und G-CSF		Placebo und G-CSF
	Median	Mittelwert (SD)	Median	Mittelwert (SD)
Studie 1	5.0	6,1 (5,4)	1,4	1,9 (1,5)
Studie 2	4,8	6,4 (6,8)	1,7	2,4 (7.3)

In pharmakodynamischen Studien von Mozobil an gesunden Probanden wurde die maximale Mobilisierung von CD34+-Zellen zwischen 6 und 9 Stunden nach der Verabreichung beobachtet. In pharmakodynamischen Studien von Mozobil in Verbindung mit G-CSF bei gesunden Probanden wurde ein anhaltender Anstieg der CD34+-Zellen im peripheren Blut 4 bis 18 Stunden nach der Verabreichung von Plerixafor beobachtet, mit einem Spitzenwert der CD34+-Zellen zwischen 10 und 14 Stunden.

QT/QTc-Verlängerung

Es gibt keine Hinweise auf eine QT/QTc-verlängernde Wirkung von Mozobil in Einzeldosen bis zu 0,40 mg/kg. In einer randomisierten, doppelblinden Crossover-Studie wurde 48 gesunden Probanden eine einzelne subkutane Dosis von Plerixafor (0,24 mg/kg und 0,40 mg/kg) und Placebo verabreicht. Die Spitzenkonzentrationen für 0,40 mg/kg Mozobil waren etwa 1,8-mal höher als die Spitzenkonzentrationen nach der subkutanen Einzeldosis von 0,24 mg/kg.

Pharmakokinetik

Die Pharmakokinetik der Einzeldosis von Plerixafor 0,24 mg/kg wurde bei Patienten mit NHL und MM nach Vorbehandlung mit G-CSF (10 Mikrogramm/kg einmal täglich an 4 aufeinanderfolgenden Tagen) untersucht. Plerixafor zeigt eine lineare Kinetik zwischen dem Dosisbereich von 0,04 mg/kg und 0,24 mg/kg. Die Pharmakokinetik von Plerixafor war in den klinischen Studien bei gesunden Probanden, die Plerixafor allein erhielten, und bei NHL- und MM-Patienten, die Plerixafor in Kombination mit G-CSF erhielten, ähnlich.

In eine populationspharmakokinetische Analyse wurden Plerixafor-Daten von 63 Probanden (NHL-Patienten, MM-Patienten, Probanden mit unterschiedlichem Grad der Nierenschädigung und gesunde Probanden) einbezogen, die eine einzelne SC-Dosis (0,04 mg/kg bis 0,24 mg/kg) von Plerixafor erhielten. Es wurde festgestellt, dass ein Zwei-Kompartiment-Dispositionsmodell mit Absorption und Eliminierung erster Ordnung das Konzentrations-Zeit-Profil von Plerixafor angemessen beschreibt. Es wurden signifikante Beziehungen zwischen der Clearance und der Kreatinin-Clearance (CLCR) sowie zwischen dem zentralen Verteilungsvolumen und dem Körpergewicht beobachtet. Die Verteilungshalbwertszeit (t½α) wurde auf 0,3 Stunden und die terminale Populationshalbwertszeit (t½β) auf 5,3 Stunden bei Patienten mit normaler Nierenfunktion geschätzt.

Die populationspharmakokinetische Analyse zeigte, dass die mg/kg-basierte Dosierung zu einer erhöhten Plerixafor-Exposition (AUC0-24h) mit zunehmendem Körpergewicht führt. Um die Pharmakokinetik und Pharmakodynamik von Plerixafor nach einer 0,24 mg/kg-basierten und einer festen (20 mg) Dosierung zu vergleichen, wurde eine Folgestudie an Patienten mit NHL (N=61) durchgeführt, die mit 0,24 mg/kg oder 20 mg Plerixafor behandelt wurden. Die Studie wurde mit Patienten durchgeführt, die höchstens 70 kg wogen. Die fixe 20-mg-Dosis zeigte eine 1,43-fach höhere Exposition (AUC0-10h) als die 0,24-mg/kg-Dosis (Tabelle 4). Die fixe 20-mg-Dosis zeigte auch eine numerisch höhere Ansprechrate (5,2 % auf der Grundlage der lokalen Labordaten und 11,7 % auf der Grundlage der Daten des Zentrallabors) beim Erreichen des Ziels von ≥5 x 106 CD34+-Zellen/kg als die mg/kg-basierte Dosis. Die mediane Zeit bis zum Erreichen von ≥5 x 106 CD34+-Zellen/kg betrug jedoch für beide Behandlungsgruppen 3 Tage, und das Sicherheitsprofil war in beiden Gruppen ähnlich. Auf der Grundlage dieser Ergebnisse führten die FDA-Prüfer eine weitere Analyse durch und wählten ein Körpergewicht von 83 kg als geeigneten Cut-off-Punkt für den Übergang der Patienten von der festen zur gewichtsbasierten Dosierung.

Tabelle 4: Systemische Exposition (AUC0-10h) Vergleiche zwischen fixen und gewichtsbasierten Regimen

Regime	Geometrisches Mittel der AUC
Fix 20 mg (n=30)	3991.2
0,24 mg/kg (n=31)	2792,7
Ratio (90% CI)	1,43 (1,32,1.54)

Es liegen nur begrenzte Erfahrungen mit der 0,24 mg/kg-Dosis von Plerixafor bei Patienten mit einem Gewicht von über 160 kg vor. Daher sollte die Dosis die eines 160 kg schweren Patienten nicht überschreiten (d. h., 40 mg/Tag, wenn die CLCR größer als 50 ml/min ist, und 27 mg/Tag, wenn die CLCR kleiner oder gleich 50 ml/min ist).

Absorption

Die höchsten Plasmakonzentrationen treten etwa 30 bis 60 Minuten nach einer SC-Dosis auf.

Verteilung

Plerixafor ist zu 58 % an menschliche Plasmaproteine gebunden. Das scheinbare Verteilungsvolumen von Plerixafor beim Menschen beträgt 0,3 l/kg, was zeigt, dass Plerixafor weitgehend auf den extravaskulären Flüssigkeitsraum beschränkt, aber nicht darauf beschränkt ist.

Metabolismus

Der Metabolismus von Plerixafor wurde mit In-vitro-Tests bewertet. Plerixafor wird nicht metabolisiert, wie in Assays mit menschlichen Lebermikrosomen oder menschlichen primären Hepatozyten gezeigt wurde, und zeigt in vitro keine hemmende Aktivität gegenüber den wichtigsten Cytochrom-P450-Enzymen, die das Arzneimittel metabolisieren (1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 und 3A4/5). In In-vitro-Studien mit menschlichen Hepatozyten induziert Plerixafor keine CYP1A2-, CYP2B6- oder CYP3A4-Enzyme. Diese Ergebnisse deuten darauf hin, dass Plerixafor ein geringes Potenzial für die Beteiligung an Cytochrom-P450-abhängigen Arzneimittelwechselwirkungen hat.

Elimination

Der Hauptausscheidungsweg von Plerixafor ist der Urin. Nach Verabreichung einer Dosis von 0,24 mg/kg an gesunde Probanden mit normaler Nierenfunktion wurden in den ersten 24 Stunden nach der Verabreichung etwa 70 % der Dosis als Ausgangsstoff mit dem Urin ausgeschieden. In Studien mit gesunden Probanden und Patienten lag die terminale Halbwertszeit im Plasma zwischen 3 und 5 Stunden. Bei ähnlichen Konzentrationen wie in der Klinik wirkte Plerixafor in einer In-vitro-Studie mit MDCKII- und MDCKII-MDR1-Zellmodellen weder als Substrat noch als Inhibitor von P-Glykoprotein.

Besondere Populationen

Nierenschädigung

Nach einer Einzeldosis von 0,24 mg/kg SC war die Clearance von Plerixafor bei Probanden mit unterschiedlichem Grad der Nierenschädigung reduziert und korrelierte positiv mit der CLCR. Die mittlere AUC024h von Plerixafor war bei Probanden mit leichter (CLCR 51-80 mL/min), mäßiger (CLCR 31-50 mL/min) und schwerer (CLCR <31 mL/min) Nierenbeeinträchtigung um 7 %, 32 % bzw. 39 % höher als bei gesunden Probanden mit normaler Nierenfunktion. Die Nierenfunktionsstörung hatte keinen Einfluss auf die Cmax. Eine populationspharmakokinetische Analyse zeigte eine erhöhte Exposition (AUC0-24h) bei Patienten mit mäßiger und schwerer Nierenfunktionsstörung im Vergleich zu Patienten mit CLCR >50 mL/min. Diese Ergebnisse sprechen für eine Dosisreduktion um ein Drittel bei Patienten mit mittelschwerer bis schwerer Nierenfunktionsstörung (CLCR ≤50 mL/min), um die Exposition bei Patienten mit normaler Nierenfunktion anzugleichen. Die populationspharmakokinetische Analyse zeigte, dass die mg/kg-basierte Dosierung zu einer erhöhten Plerixafor-Exposition (AUC0-24h) mit zunehmendem Körpergewicht führt; daher sollte die Dosis bei einer CLCR ≤50 mL/min 27 mg/Tag nicht überschreiten.

Da Plerixafor primär über die Nieren ausgeschieden wird, kann die gleichzeitige Verabreichung von Plerixafor mit Arzneimitteln, die die Nierenfunktion einschränken oder mit der aktiven tubulären Sekretion konkurrieren, die Serumkonzentrationen von Plerixafor oder dem gleichzeitig verabreichten Arzneimittel erhöhen. Die Auswirkungen der gleichzeitigen Verabreichung von Plerixafor mit anderen Arzneimitteln, die über die Nieren ausgeschieden werden oder von denen bekannt ist, dass sie die Nierenfunktion beeinflussen, wurden nicht untersucht.

Rasse

Klinische Daten zeigen eine ähnliche Pharmakokinetik von Plerixafor bei Kaukasiern und Afroamerikanern, und die Auswirkungen auf andere rassische/ethnische Gruppen wurden nicht untersucht.

Geschlecht

Klinische Daten zeigen keine Auswirkungen des Geschlechts auf die Pharmakokinetik von Plerixafor.

Alter

Klinische Daten zeigen keinen Einfluss des Alters auf die Pharmakokinetik von Plerixafor.

Klinische Studien

Die Wirksamkeit und Sicherheit von Mozobil in Verbindung mit G-CSF bei Non-Hodgkin’s-Lymphom (NHL) Studie AMD 3100-3101 (bezeichnet als Studie 1) (NCT00103610) und Multiplem Myelom (MM) Studie AMD 3100-3102 (bezeichnet als Studie 2) (NCT00103662) wurden in zwei placebokontrollierten Studien (Studien 1 und 2) untersucht. Die Patienten wurden randomisiert und erhielten entweder Mozobil 0,24 mg/kg oder Placebo an jedem Abend vor der Apherese. Die Patienten erhielten 4 Tage lang vor der ersten Dosis von Mozobil oder Placebo und an jedem Morgen vor der Apherese täglich 10 Mikrogramm G-CSF/kg. Zweihundertachtundneunzig (298) NHL-Patienten wurden in die primären Wirksamkeitsanalysen für Studie 1 einbezogen. Das Durchschnittsalter betrug 55 Jahre (Spanne 29-75) bzw. 58 Jahre (Spanne 22-75) in der Mozobil- bzw. Placebogruppe, und 93 % der Probanden waren Kaukasier. In Studie 2 wurden 302 Patienten mit MM in die primären Wirksamkeitsanalysen einbezogen. Das Durchschnittsalter (58 Jahre) und die Altersspanne (28-75) waren in der Mozobil- und der Placebogruppe ähnlich, und 81 % der Probanden waren Kaukasier.

In Studie 1 sammelten 59 % der NHL-Patienten, die mit Mozobil und G-CSF mobilisiert wurden, ≥5 x 106 CD34+-Zellen/kg aus dem peripheren Blut in vier oder weniger Apherese-Sitzungen, verglichen mit 20 % der Patienten, die mit Placebo und G-CSF mobilisiert wurden (p <0,001). Andere Ergebnisse der CD34+-Zell-Mobilisierung zeigten ähnliche Ergebnisse (Tabelle 5).

Tabelle 5: Ergebnisse der Studie 1 zur Wirksamkeit -CD34+-Zell-Mobilisierung bei NHL-Patienten

Die mediane Anzahl der Tage bis zum Erreichen von ≥5 x 106 CD34+-Zellen/kg betrug 3 Tage für die Mozobil-Gruppe und war für die Placebo-Gruppe nicht auswertbar. Tabelle 6 zeigt den Anteil der Patienten, die ≥5 x 106 CD34+-Zellen/kg bis zum Apherese-Tag erreichten.

Tabelle 6: Ergebnisse der Studie 1 zur Wirksamkeit – Anteil der Patienten, die bis zum Apherese-Tag ≥5 x 106 CD34+-Zellen/kg bei NHL-Patienten erreichten

In Studie 2 sammelten 72 % der MM-Patienten, die mit Mozobil und G-CSF mobilisiert wurden, in zwei oder weniger Apherese-Sitzungen ≥6 x 106 CD34+-Zellen/kg aus dem peripheren Blut, verglichen mit 34 % der Patienten, die mit Placebo und G-CSF mobilisiert wurden (p <0.001). Andere Ergebnisse zur Mobilisierung von CD34+-Zellen zeigten ähnliche Ergebnisse (Tabelle 7).

Tabelle 7: Ergebnisse der Studie 2 zur Wirksamkeit – Mobilisierung von CD34+-Zellen bei Patienten mit Multiplem Myelom

Die mediane Anzahl von Tagen bis zum Erreichen von ≥6 x 106 CD34+-Zellen/kg betrug 1 Tag in der Mozobil-Gruppe und 4 Tage in der Placebo-Gruppe. Tabelle 8 zeigt den Anteil der Patienten, die bis zum Apherese-Tag ≥6 x 106 CD34+-Zellen/kg erreichten.

Tabelle 8: Studie 2 – Anteil der Patienten, die bis zum Apherese-Tag ≥6 x 106 CD34+-Zellen/kg bei MM-Patienten erreichten

Mehrere Faktoren können die Zeit bis zur Transplantation und die Haltbarkeit des Transplantats nach einer Stammzelltransplantation beeinflussen. Bei den transplantierten Patienten in den Phase-3-Studien waren die Zeit bis zur Transplantation von Neutrophilen und Thrombozyten und die Haltbarkeit des Transplantats in allen Behandlungsgruppen ähnlich.