Mo’s wurde 1946 an der Bucht von Newport als „Freddie & Mo’s“ eröffnet – ein 24-Stunden-Restaurant, das den örtlichen Holzfällern und Fischern Gerichte wie Spaghetti und Steaks servierte. Niemis Geschäftspartner Freddie Kent erkrankte einige Jahre später, und Niemi kaufte die Anteile ihres Partners an dem Restaurant auf. In den folgenden Jahren servierte Mo’s immer mehr Meeresfrüchte, und das Rezept für die Muschelsuppe entwickelte sich im Laufe der Zeit weiter, da die Köche miteinander wetteiferten, um eine bessere Version zuzubereiten.
Mit der Zeit wurde Mo’s zu einem beliebten Lokal, nicht nur für Einheimische, sondern auch für Touristen und Prominente. Mo’s zweiter Ehemann, der pensionierte Fischer Kaino „Dutch“ Niemi, versammelte sich oft mit Freunden an einem Tisch und trug zur „familiären“ Atmosphäre des Restaurants bei.
Großenkelin von Mo, Gabrielle McEntee-Wilson, erinnert sich in einem Interview daran, dass „Granny Mo“ (in Bezug auf Mo’s Popularität) sagte: „Die Hippies entdeckten Mo’s in den Sechzigern.“ Laut McEntee-Wilson „war es (Mo’s) kein Konzept – es wuchs von selbst und veränderte sich im Laufe der Zeit.“
Henry Fonda, Paul Newman und andere Darsteller des Films Sometimes a Great Notion (basierend auf einem Roman von Ken Kesey über eine gestörte Familie von Holzfällern an der Küste von Oregon) aßen dort während der Dreharbeiten. Mo tritt in einer Szene des Films als Statist auf. Die Szene wurde im Bayhaven Inn in Newport gefilmt (im Film in The Snag umbenannt). Mo und ihrem Vater gehörte das Gasthaus in den frühen 1940er Jahren.
Oregons Gouverneur Tom McCall und Senator Mark Hatfield sowie andere Politiker aus Oregon aßen ebenfalls dort. 1973 arrangierte Audrey McCall, die Frau des Gouverneurs, für die Ehepartner der Gouverneure, die an der westlichen Gouverneurskonferenz teilnahmen, ein Mittagessen im Mo’s am Wasser.
Senator Robert F. Kennedy und seine Frau Ethel besuchten das Restaurant auch, als er am 24. Mai 1968 Wahlkampf für die Vorwahlen der Demokratischen Partei 1968 in Oregon machte.
Das ursprüngliche Newport Mo’s hat eine für ein Restaurant ungewöhnliche Vorderwand. Eines Tages ließ eine Kundin beim Verlassen des Lokals versehentlich den Vorwärts- statt des Rückwärtsgangs eingelegt und krachte durch die Vorderwand. Mo sah die Situation mit Humor und tröstete die verzweifelte Frau mit den Worten: „Nun, wir bauen einfach ein Garagentor ein, das wir öffnen können, und Sie können jederzeit hineinfahren, wenn Sie das möchten. An warmen, sonnigen Tagen wird die Tür geöffnet und verwandelt Mo’s in ein Straßencafé. Die Tür selbst, die rechts abgebildet ist, ist seit ihrer Installation im Wesentlichen unverändert geblieben und zeigt auf ihrer Innenseite ein Bild, das eine Frau zeigt, die mit ihrem Auto durch die Tür fährt, mit einem alarmierten Gesichtsausdruck.