Mitogene sind in der Krebsforschung aufgrund ihrer Auswirkungen auf den Zellzyklus von Bedeutung. Krebs ist zum Teil durch eine fehlende oder gestörte Kontrolle des Zellzyklus definiert. Dies ist in der Regel eine Kombination aus zwei Anomalien: Erstens verlieren Krebszellen ihre Abhängigkeit von Mitogenen. Zweitens sind Krebszellen resistent gegen Antimitogene.

Unabhängigkeit von MitogenenEdit

Krebszellen sind nicht auf endogene oder externe Mitogene angewiesen, um den Zellzyklus fortzusetzen, sondern können ohne Mitogene wachsen, überleben und sich vermehren. Krebszellen können ihre Abhängigkeit von externen Mitogenen durch eine Vielzahl von Wegen verlieren.

Zuerst können Krebszellen ihre eigenen Mitogene produzieren, was als autokrine Stimulation bezeichnet wird. Dies kann zu einer tödlichen positiven Rückkopplungsschleife führen: Tumorzellen produzieren ihre eigenen Mitogene, die weitere Tumorzellen zur Vermehrung anregen, die dann noch mehr Mitogene produzieren können. Nehmen wir zum Beispiel eines der frühesten identifizierten Onkogene, p28sis aus dem Affen-Sarkom-Virus, das im Wirtstier eine Tumorigenese auslöst. Wissenschaftler fanden heraus, dass p28sis eine nahezu identische Aminosäuresequenz wie der menschliche Plättchenwachstumsfaktor (PDGF) aufweist. Somit sind die vom Affen-Sarkom-Virus gebildeten Tumoren nicht mehr von den Schwankungen des PDGF abhängig, der das Zellwachstum steuert, sondern sie können ihre eigenen Mitogene in Form von p28sis produzieren. Bei ausreichender p28sis-Aktivität können sich die Zellen ungehindert vermehren, was zu Krebs führt.

Zweitens können Krebszellen mutierte Zelloberflächenrezeptoren für Mitogene haben. Die Proteinkinase-Domäne, die sich auf mitogenen Rezeptoren befindet, ist in Krebszellen oft hyperaktiviert und bleibt auch ohne externe Mitogene eingeschaltet. Darüber hinaus sind einige Krebsarten mit einer Überproduktion von Mitogenrezeptoren auf der Zelloberfläche verbunden. Bei dieser Mutation werden die Zellen durch abnorm niedrige Mengen von Mitogenen zur Teilung angeregt. Ein solches Beispiel ist HER2, eine Rezeptortyrosinkinase, die auf das Mitogen EGF reagiert. Eine Überexpression von HER2 ist bei 15-30 % der Brustkrebserkrankungen üblich, wodurch der Zellzyklus selbst bei extrem niedrigen EGF-Konzentrationen fortschreiten kann. Die Überexpression der Kinaseaktivität in diesen Zellen fördert ihre Vermehrung. Diese Zellen werden als hormonabhängiger Brustkrebs bezeichnet, da die Kinaseaktivierung bei diesen Krebsarten mit der Exposition gegenüber Wachstumsfaktoren und Östradiol zusammenhängt.

Drittens sind die nachgeschalteten Effektoren der mitogenen Signalübertragung in Krebszellen häufig mutiert. Ein wichtiger mitogener Signalweg beim Menschen ist der Ras-Raf-MAPK-Signalweg. Mitogene Signale aktivieren normalerweise Ras, eine GTPase, die dann den Rest des MAPK-Signalwegs aktiviert und schließlich Proteine exprimiert, die die Zellzyklusprogression stimulieren. Es ist wahrscheinlich, dass die meisten, wenn nicht alle Krebsarten eine Mutation im Ras-Raf-MAPK-Signalweg aufweisen, am häufigsten in Ras. Diese Mutationen ermöglichen eine konstitutive Aktivierung des Weges, unabhängig vom Vorhandensein von Mitogenen.

Resistenz gegen AntimitogeneEdit

Die Zellproliferation wird häufig nicht nur durch externe Mitogene, sondern auch durch Antimitogene reguliert, die die Zellzyklusprogression über G1 hinaus hemmen. In normalen Zellen werden antimitogene Signale durch DNA-Schäden ausgelöst, die die Zellen daran hindern, sich zu replizieren und zu teilen. Tumorzellen, die gegen Antimitogene resistent sind, lassen den Zellzyklus weiter fortschreiten, obwohl er durch einen antimitogenen Mechanismus verhindert werden sollte. Diese Resistenz gegenüber Antimitogenen kann einfach durch eine Überstimulation durch positive Mitogene entstehen. In anderen Fällen weisen die Tumorzellen Funktionsverlustmutationen in einem Teil des antimitogenen Weges auf. Ein Beispiel hierfür ist das bekannte Antimitogen, der transformierende Wachstumsfaktor (TGF-𝝱). TGF-𝝱 bindet an Zelloberflächenrezeptoren und aktiviert die Smad-Genregulationsproteine. Die Smad-Proteine lösen dann einen Anstieg von p15 aus, das Cyclin D1 hemmt und die Progression des Zellzyklus verhindert. Bei vielen Krebsarten liegt eine Loss-of-Function-Mutation in den Smad-Proteinen vor, wodurch der gesamte antimitogene Weg außer Kraft gesetzt wird.

Mehrere Mutationen erforderlichBearbeiten

Nicht nur eine, sondern mehrere mitogene Mutationen sind erforderlich, damit Krebs wuchern kann. Im Allgemeinen sind Mehrfachmutationen in verschiedenen Subsystemen (ein Onkogen und ein Tumorsuppressorgen) am wirksamsten, um Krebs zu verursachen. So ist beispielsweise eine Mutation, die das Onkogen Ras hyperaktiviert, und eine andere, die den Tumorsuppressor pRb inaktiviert, weitaus tumorauslösender als jedes der beiden Proteine allein.Tumorzellen sind auch gegen die Stressreaktion der Hyperproliferation resistent. Normale Zellen verfügen über apoptotische Proteine, die auf eine Überstimulation mitogener Signalwege mit dem Auslösen des Zelltods oder der Seneszenz reagieren. Dies verhindert im Allgemeinen die Entstehung von Krebs durch eine einzige onkogene Mutation. In Tumorzellen liegt in der Regel eine weitere Mutation vor, die ebenfalls apoptotische Proteine hemmt und die Stressreaktion auf die Hyperproliferation unterdrückt.