Die Mississippi River Commission wurde 1879 gegründet, um die Verbesserung des Mississippi vom Head of Passes nahe seiner Mündung bis zu seinem Oberlauf zu fördern. Der erklärte Auftrag der Kommission bestand darin, Pläne zu entwickeln und umzusetzen, um die Fahrrinne des Mississippi zu korrigieren, dauerhaft zu verlegen und zu vertiefen, die Sicherheit und Leichtigkeit der Schifffahrt zu verbessern, zerstörerische Überschwemmungen zu verhindern und Handel, Gewerbe und Postdienste zu fördern und zu erleichtern.
Fast ein halbes Jahrhundert lang fungierte die MRC als Exekutivorgan, das direkt dem US-Kriegsminister unterstand. Die große Mississippi-Flut von 1927 änderte den Auftrag des MRC. Mit dem daraufhin erlassenen Hochwasserschutzgesetz von 1928 wurde das Mississippi River and Tributaries Project (MR&T) ins Leben gerufen. Das Gesetz übertrug der Mississippi River Commission die Verantwortung für die Entwicklung und Umsetzung des Projekts für den Mississippi und seine Nebenflüsse (MR&T). Das MR&T-Projekt sieht die Kontrolle der Überschwemmungen des Mississippi vom Kopf der Pässe bis in die Nähe von Cape Girardeau, Missouri, die Kontrolle der Überschwemmungen der Nebenflüsse und Mündungen des Mississippi, die von seinen Rückstauungen betroffen sind, und die Verbesserung der Schifffahrt auf dem Mississippi von Baton Rouge, Louisiana, bis Cairo, Illinois, vor. Dies schließt die Verbesserung bestimmter Häfen und die Verbesserung der Schifffahrt auf den Flüssen Old und Atchafalaya vom Mississippi bis Morgan City, Louisiana, ein.
Es umfasst auch die Uferstabilisierung des Mississippi vom Head of Passes bis Cairo, Illinois, die Erhaltung, Wiederherstellung und Verbesserung der Umweltressourcen, einschließlich, aber nicht beschränkt auf Maßnahmen für Fische und Wildtiere, die Verbesserung der Wasserversorgung, die Erholung, die kulturellen Ressourcen und andere damit zusammenhängende Programme zur Entwicklung der Wasserressourcen sowie halbjährliche Inspektionsreisen zur Beobachtung des Zustands des Flusses und zur Erleichterung der Koordinierung mit den lokalen Interessen bei der Durchführung der Projekte. Seit mehr als einem Jahrhundert werden die Inspektionen und Anhörungen an Bord der M/V Mississippi und ihrer Vorgänger durchgeführt.
Der Kommission gehören sieben Mitglieder an. Der derzeitige Präsident der Mississippi River Commission ist Generalmajor Kaiser vom U.S. Army Corps of Engineers. Der Auftrag wird von den United States Army Corps of Engineers Mississippi Valley Division Districts in St. Paul, Rock Island, St. Louis, Memphis, Vicksburg und New Orleans ausgeführt.
Der Hauptsitz der Kommission befindet sich im historischen Stadtzentrum von Vicksburg im Mississippi River Commission Building.