CLINICAL PHARMACOLOGY

Endogene Östrogene sind weitgehend verantwortlich für die Entwicklung und Aufrechterhaltung des weiblichen Fortpflanzungssystems und der sekundären Geschlechtsmerkmale. Obwohl sich die zirkulierenden Östrogene in einem dynamischen Gleichgewicht metabolischer Umwandlungen befinden, ist Östradiol das wichtigste intrazelluläre menschliche Östrogen und ist auf Rezeptorebene wesentlich wirksamer als seine Metaboliten Östron und Östriol.

Die primäre Östrogenquelle bei erwachsenen Frauen mit normalem Zyklus ist der Ovarialfollikel, der je nach Phase des Menstruationszyklus täglich 70 bis 500 mcg Östradiol absondert. Nach der Menopause wird der größte Teil des endogenen Östrogens durch die Umwandlung von Androstendion, das von der Nebennierenrinde sezerniert wird, in Östron in den peripheren Geweben gebildet. Daher sind Estron und die sulfatkonjugierte Form, Estronsulfat, die am häufigsten zirkulierenden Östrogene bei Frauen nach der Menopause.

Östrogene wirken durch Bindung an Kernrezeptoren in Östrogen-empfindlichen Geweben. Bislang wurden zwei Östrogenrezeptoren identifiziert. Diese variieren in ihrem Verhältnis von Gewebe zu Gewebe.

Die zirkulierenden Östrogene modulieren die hypophysäre Sekretion der Gonadotropine, des luteinisierenden Hormons (LH) und des follikelstimulierenden Hormons (FSH) durch einen negativen Rückkopplungsmechanismus. Östrogene reduzieren die erhöhten Spiegel dieser Hormone, die bei Frauen nach der Menopause auftreten.

Gestagene verbessern die zelluläre Differenzierung und wirken im Allgemeinen den Wirkungen von Östrogenen entgegen, indem sie die Östrogenrezeptorspiegel senken, den lokalen Metabolismus von Östrogenen zu weniger aktiven Metaboliten erhöhen oder Genprodukte induzieren, die die zellulären Reaktionen auf Östrogene abschwächen. Gestagene üben ihre Wirkung in den Zielzellen durch Bindung an spezifische Progesteronrezeptoren aus, die mit Progesteronreaktionselementen in Zielgenen interagieren. Progesteronrezeptoren wurden im weiblichen Fortpflanzungstrakt, in der Brust, der Hypophyse, dem Hypothalamus und dem zentralen Nervensystem identifiziert. Gestagene bewirken ähnliche endometriale Veränderungen wie das natürlich vorkommende Hormon Progesteron.

Pharmakokinetik

Absorption

Estradiol wird gut durch den Magen-Darm-Trakt absorbiert. Nach oraler Verabreichung von Estradiol und Norethindronacetat-Tabletten werden die Spitzenplasmakonzentrationen von Estradiol langsam innerhalb von 5 bis 8 Stunden erreicht.Bei oraler Verabreichung wird Estradiol weitgehend zu Östronsulfat metabolisiert (First-Pass-Effekt), mit geringeren Mengen anderer konjugierter und unkonjugierter Östrogene. Nach oraler Verabreichung wird Norethindronacetat schnell absorbiert und in Norethindron umgewandelt. Es durchläuft den First-Pass-Metabolismus in der Leber und anderen Darmorganen und erreicht die maximale Plasmakonzentration innerhalb von 0,5 bis 1,5 Stunden nach der Verabreichung von Estradiol und Norethindronacetat-Tabletten. Die orale Bioverfügbarkeit von Estradiol und Norethindron nach Verabreichung von Estradiol und Norethindronacetat 1 mg/0,5 mg im Vergleich zu einer oralen Kombinationslösung beträgt 53 % bzw. 100 %.Die Verabreichung von Estradiol und Norethindronacetat 1 mg/0,5 mg mit Nahrung veränderte die Bioverfügbarkeit von Estradiol nicht, obwohl eine Erhöhung der AUC0-72 von 19 % und eine Verringerung der Cmax von 36 % für Norethindron beobachtet wurde.

Die pharmakokinetischen Parameter von Estradiol (E2), Estron (E1) und Norethindron (NET) nach oraler Verabreichung von 1 Estradiol- und Norethindronacetat 1 mg/0,5 mg oder 2 Estradiol- und Norethindronacetat 0,5mg/0,1 mg Tablette(n) an gesunde postmenopausale Frauen sind in Tabelle 1 zusammengefasst.

TABELLE 1: PHARMAKOKINETISCHE PARAMETER NACH VERABREICHUNG VON 1 TABLETTE ESTRADIOL UND NORETHINDRONACETAT 1 MG/0,5 MG ODER 2 TABLETTEN ESTRADIOL UND NORETHINDRONACETAT 0.5 MG/0,1 MG an gesunde Frauen nach der Menopause

	1 x Estradiol und Norethindronacetat 1 mg/0.5 mg (n=24) Mittelwert* (%CV)†	2 x Estradiol und Norethindronacetat 0,5 mg/0.1 mg (n=24) Mittelwert* (%CV)†
Estradiol‡ (E2)
AUC0-t (pg/mL*h)	766.5 (48)	697.3 (53)
Cmax (pg/mL)	26.8 (36)	26.5 (37)
tmax (h): Median (Bereich)	6.0 (0.5-16.0)	6.5 (0.5-16.0)
t½(h)§	14.0¶(29)	14.5# (27)
Estron‡ (E1)
AUC0-t (pg/mL*h)	4469.1 (48)	4506.4 (44)
Cmax (pg/mL)	195.5 (37)	199.5 (30)
tmax (h): Median (Bereich)	6.02 (1,0-9,0)	6,0 (2,0-9,0)
t½ (h)§	10,7 (44)Þ	11.8 (25)Þ
Norethindron (NET)
AUC0-t (pg/mL*h)	21043 (41)	8407 (43)
Cmax (pg/mL)	5249.5 (47)	2375.4 (41)
tmax (h) : Median (Bereich)	0.7 (0.7-1.25)	0.8 (0.7-1.3)
t½ (h)	9.8 (32)β	11.4 (36)a
AUC = Fläche unter der Kurve, 0 – letzte quantifizierbare Probe,C = maximale Plasmakonzentration, t = Zeit bei maximaler Plasmakonzentration, t ½= Halbwertszeit * geometrisches Mittel †geometrischer %-Variationskoeffizient ‡unbereinigte Basisdaten §unbereinigte Basisdaten ¶n=18 #n=16 Þn=13 βn=22 an=21

Nach kontinuierlicher Verabreichung mit einmaligertäglichen Verabreichung von Estradiol und Norethindronacetat 1 mg/0.Nach kontinuierlicher Verabreichung von Estradiol und Norethindronacetat 1 mg/0,5 mg erreichten die Serumspiegel von Estradiol, Estron und Norethindron innerhalb von zwei Wochen den Steady-State mit einer Akkumulation von 33 bis 47 % über den Spiegeln nach Verabreichung einer Einzeldosis.

Abbildung 1a: Unbereinigte zirkulierende Spiegel von E2, E1 und NET während der Behandlung mit Estradiol und Norethindronacetat 1 mg/0,5 mg im Steady-State (Dosierung zum Zeitpunkt 0): Estradiol- und Estronspiegel im Steady-State während der kontinuierlichen Verabreichung von Estradiol und Norethindronacetat 1 mg /0,5 mg (n=24 )

Abbildung 1b: Norethindronspiegel im Steady-State während der kontinuierlichen Einnahme von Estradiol und Norethindronacetat 1 mg /0.5 mg(n=24 )

Verteilung

Die Verteilung exogener Östrogene ist ähnlich wie die der endogenen Östrogene. Östrogene sind im Körper weit verteilt und werden im Allgemeinen in höheren Konzentrationen in den Zielorganen der Sexualhormone gefunden.Östradiol zirkuliert im Blut gebunden an Sexualhormon-bindendes Globulin (SHBG) (37%) und an Albumin (61%), während nur etwa 1 bis 2% ungebunden sind.Auch Norethindron bindet in ähnlichem Maße an SHBG (36 %) und an Albumin (61 %).

Metabolismus

Estradiol

Exogene Östrogene werden auf die gleiche Weise metabolisiert wie endogene Östrogene. Die zirkulierenden Östrogene befinden sich in einem dynamischen Gleichgewicht von metabolischen Umwandlungen. Diese Umwandlungen finden hauptsächlich in der Leber statt. Estradiol wird reversibel in Estron umgewandelt, und beide können in Estriol umgewandelt werden, das der wichtigste Metabolit im Urin ist. Östrogene werden auch über die Sulfat- und Glucuronidkonjugation in der Leber, die biliäre Sekretion von Konjugaten in den Darm und die Hydrolyse im Darm, gefolgt von der Resorption, in den Leberkreislauf zurückgeführt. Bei postmenopausalen Frauen liegt ein erheblicher Anteil der zirkulierenden Östrogene als Sulfatkonjugate vor, insbesondere Östronsulfat, das als zirkulierendes Reservoir für die Bildung aktiverer Östrogene dient.

Norethindronacetat

Die wichtigsten Metaboliten von Norethindron sind die Isomere von 5α-Dihydro-Norethindron und Tetrahydro-Norethindron, die hauptsächlich als Sulfat- oder Glucuronidkonjugate im Urin ausgeschieden werden.

Ausscheidung

Estradiol, Estron und Estriol werden im Urin zusammen mit Glucuronid- und Sulfatkonjugaten ausgeschieden. Die Halbwertszeit von Estradiol nach Verabreichung einer Einzeldosis von Estradiol und Norethindronacetat 1 mg/0,5 mg beträgt 12 bis 14 Stunden. Die terminale Halbwertszeit von Norethindron beträgt etwa 8 bis 11 Stunden.

Besondere Bevölkerungsgruppen

Es wurden keine pharmakokinetischen Studien an besonderen Bevölkerungsgruppen, einschließlich Patienten mit Nieren- oder Leberfunktionsstörungen, durchgeführt.

Arzneimittelwechselwirkungen

Die gleichzeitige Verabreichung von Estradiol mit Norethindronacetat hatte keinen erkennbaren Einfluss auf die Pharmakokinetik von Norethindron.Ebenso wurde innerhalb des NETA-Dosisbereichs, der in einer Einzeldosisstudie untersucht wurde, keine relevante Wechselwirkung von Norethindron auf die Pharmakokinetik von Estradiol festgestellt.

In-vitro- und In-vivo-Studien haben gezeigt, dass Estrogene teilweise durch Cytochrom P450 3A4 (CYP3A4) metabolisiert werden, weshalb Induktoren oder Inhibitoren von CYP3A4 den Estrogenstoffwechsel beeinflussen können. Induktoren von CYP3A4 wie Johanniskrautpräparate (Hypericumperforatum), Phenobarbital, Carbamazepin und Rifampin können die Plasmakonzentrationen von Östrogenen verringern, was zu einer Verringerung der therapeutischen Wirkungen und/oder zu Veränderungen des uterinen Blutungsprofils führen kann. Inhibitoren von CYP3A4 wie Erythromycin, Clarithromycin, Ketoconazol, Itraconazol, Ritonavir und Grapefruitsaft können die Plasmakonzentrationen von Östrogenen erhöhen und zu Nebenwirkungen führen.

Klinische Studien

Wirkungen auf vasomotorische Symptome

In einer 12-wöchigen randomisierten klinischen Studie mit 92 Probandinnen wurde Estradiol und Norethindronacetat 1 mg/0,5 mg mit 1 mg Estradiol und mit Placebo verglichen. Die mittlere Anzahl und Intensität der Hitzewallungen war sowohl in der Gruppe mit Estradiol und Norethindronacetat 1 mg/0,5 mg als auch in der Gruppe mit 1 mg Estradiol im Vergleich zu Placebo vom Ausgangswert bis zur Woche 4 und 12 signifikant reduziert (siehe Abbildung 2).

Abbildung 2 : Mittlere wöchentliche Anzahl mäßiger und schwerer Hitzewallungen in einer 12-wöchigen Studie

In einer in Europa durchgeführten Studie wurden insgesamt 577 postmenopausale Frauen nach dem Zufallsprinzip entweder Estradiol und Norethindronacetat 0.5 mg/0,1 mg, 0,5 mg E2/0,25 mg NETA oder Placebo für eine 24-wöchige Behandlung zugeteilt. Die mittlere Anzahl und der Schweregrad der Hitzewallungen waren in Woche 4 und Woche 12 in den Gruppen Estradiol und Norethindronacetat 0,5 mg/0,1 mg (siehe Abbildung 3) und 0,5 mg E2/0,25 mg NETA im Vergleich zu Placebo signifikant reduziert.

Abbildung 3: Mittlere Anzahl mäßiger bis schwerer Hitzewallungen in den Wochen 0 bis 12

Wirkungen auf das Endometrium

Estradiol und Norethindronacetat 1 mg/0.5 mg reduzierten in einer randomisierten, kontrollierten klinischen Studie das Auftreten von östrogenbedingter Endometriumhyperplasie nach 1 Jahr. An dieser Studie nahmen 1 176 Personen teil, die einer von 4 Gruppen zugeteilt wurden: 1 mg Estradiol ohne Wirkstoff (n=296), 1 mg E2 + 0,1 mg NETA (n=294), 1 mg E2 + 0,25 mg NETA (n=291) und Estradiol und Norethindronacetat 1 mg/0,5 mg (n=295). Am Ende der Studie lagen für 988 Probandinnen die Ergebnisse einer Endometriumbiopsie vor. Die Ergebnisse des 1-mg-Estradiol-unopposed-Arms im Vergleich zu Estradiol und Norethindronacetat 1 mg/0,5 mg sind in Tabelle 2 dargestellt.

TABELLE 2 : INZIDENZ DER ENDOMETRIELLEN HYPERPLASIE BEIUNOPPOSED ESTRADIOL UND ESTRADIOL UND NORETHINDRONACETAT 1 MG/0.5 MG IN EINER 12-MONATSSTUDIE

	1 mg E2 (n=296	Estradiol und Norethindronacetat 1 mg E2/0.50mg NETA (n=295)	1 mg E2/0.25 mg NETA (n=291)	1 mg E2/0.1 mg NETA (n=294)
Anzahl. der Probandinnen mit histologischer Auswertung am Ende der Studie	247	241	251	249
Anzahl (%) der Probandinnen mit endometrialer Hyperplasie am Ende der Studie	36 (14,6%)	1 (0.4%)	1 (0,4%)	2 (0,8%)

Wirkungen auf Gebärmutterblutungen oder Schmierblutungen

In den ersten Monaten der Therapie traten unter der Behandlung mit Estradiol und Norethindronacetat 1 mg/0,5 mgt unregelmäßige Blutungen oder Schmierblutungen auf. Die Blutungen nahmen jedoch im Laufe der Zeit ab, und nach 12 Monaten der Behandlung mit Estradiol und Norethindronacetat 1 mg/0,5 mg waren etwa 86 % der Frauen amenorrhöisch (siehe Abbildung 4).

Abbildung 4: Patientinnen, die mit Estradiol und Norethindronacetat 1 mg /0.5 mg mit kumulativer Amenorrhoe im ZeitverlaufAnteil der Frauen ohne Blutung oder Schmierblutungen in jedem Zyklus bis Zyklus 13 Intentto-To-Treat-Population, LOCF

Hinweis: Dargestellt ist der Prozentsatz der Patientinnen, die in einem bestimmten Zyklus und bis Zyklus 13 amenorrhöisch waren. Wenn Daten fehlten, wurde der Blutungswert des letzten gemeldeten Tages fortgeschrieben (LOCF).

In der klinischen Studie mit Estradiol und Norethindronacetat 0,5 mg/0,1 mg waren 88 % der Frauen nach 6 Monaten Behandlung amenorrhöisch (siehe Abbildung 5).

Abbildung 5: Patientinnen, die mit Estradiol und Norethindronacetat 0.5 mg /0,1 mg mit kumulativer Amenorrhoe im ZeitverlaufAnteil der Frauen ohne Blutung oder Schmierblutungen in jedem Zyklus bis Zyklus 6, Intentto-Treat-Population, LOCF

Wirkung auf die Knochenmineraldichte

Die Ergebnisse zweier randomisierter, multizentrischer, mit Kalzium (500 bis 1000 mg/Tag) angereicherter, plazebokontrollierter, 2-jähriger klinischer Studien haben gezeigt, dass Estradiol und Norethindronacetat 1 mg/0.Während Estradiol und Norethindronacetat 0,5 mg/0,1 mg in diesen Studien nicht direkt untersucht wurde, zeigte die US-amerikanische Studie, dass die Zugabe von NETA zu Estradiol die Wirkung auf die BMD verstärkt, so dass die von der Behandlung mit Estradiol und Norethindronacetat 0,5 mg/0,1 mg erwarteten BMD-Veränderungen nicht eintreten.1 mg sollte mindestens so hoch sein wie bei 0,5 mg Estradiol. Insgesamt wurden 462 postmenopausale Frauen mit intakter Gebärmutter und BMD-Ausgangswerten für die Lendenwirbelsäule, die innerhalb von 2 Standardabweichungen vom Mittelwert gesunder junger Frauen lagen, eingeschlossen. In einer US-amerikanischen Studie wurden 327 postmenopausale Frauen (mittlere Zeit seit der Menopause 2,5 bis 3,1 Jahre) mit einem Durchschnittsalter von 53 Jahren in 7 Gruppen randomisiert (0,25, 0,5 mg und 1 mg Östradiol allein, 1 mg Östradiol mit 0,25 mg Norethindronacetat, 1 mg Östradiol mit 0,5 mg Norethindronacetat und 2 mg Östradiol mit 1 mgnorethindronacetat sowie Placebo). In einer europäischen Studie (EU-Studie) wurden 135 postmenopausale Frauen (mittlere Zeit seit der Menopause 8,4 bis 9,3 Jahre) mit einem Durchschnittsalter von 58 Jahren randomisiert auf 1 mg Estradiol mit 0,25 mg Norethindronacetat, 1 mg Estradiol mit 0,5 mg Norethindronacetat und Placebo verteilt. 58 % bzw. 67 % der randomisierten Probanden in den beiden klinischen Studien schlossen die beiden klinischen Studien ab. Die BMD wurde mittels Dual-Energy-Röntgenabsorptiometrie (DEXA) gemessen.

Eine Zusammenfassung der Ergebnisse des Vergleichs von Estradiol und Norethindronacetat 1 mg/0,5 mg und Estradiol 0,5 mg mit Placebo aus den beiden Präventionsstudien ist in Tabelle 3 dargestellt.

TABELLE 3: PROZENTUALE VERÄNDERUNG (MITTELWERT ± SD) DER KNOCHENMINERALDICHTE (BMD) FÜR ESTRADIOL UND NORETHINDRONACETAT 1 MG/0,5 MG UND 0.5 MG E2 (Intent to Treat Analyse ist , Last Observation Carried Forward)

	US-Studie			EU-Studie
	Placebo (n=37)	0.5 mg E2* (n=31)	Estradiol und Norethindronacetat 1 mg/0.5 mg (n=37)	Placebo (n=40)	Estradiol und Norethindronacetat 1 mg/0,5 mg (n=38)
Lendenwirbelsäule	-2.1 ± 2.9	2.3 ± 2.8 †	3.8 ± 3.0†	-0.9 ± 4.0	5.4 ± 4.8†
Schenkelhals	-2,3 ± 3,4	0,3 ± 2,9 ‡	1,8 ± 4,1†	-1.0 ± 4,6	0,7 ± 6,1
Trochanter femoralis	-2,0 ± 4,3	1,7 ± 4,1 §	3,7 ± 4.3†	0,8 ± 6,9	6,3 ± 7,6 t
US = Vereinigte Staaten, EU = Europa * Während Estradiol und Norethindronacetat 0.5 mg/0,1 mg in diesen Studien nicht direkt untersucht wurde, zeigte die US-Studie, dass die Zugabe von NETA zu Estradiol die Wirkung auf die BMD verstärkt, daher sollten die von der Behandlung mit Estradiol und Norethindronacetat 0.5 mg/0,1 mg mindestens so groß sein wie die mit Estradiol 0,5 mg beobachteten. †Signifikant (p < 0,001) anders als Placebo ‡Signifikant (p < 0,007) anders als Placebo §Signifikant (p < 0.002) signifikant (p < 0,007) anders als Placebo

Der Gesamtunterschied in der mittleren prozentualen Veränderung der BMD an der Lendenwirbelsäule in der US-Studie (1000 mg/Tag Kalzium) zwischen Estradiol und Norethindronacetat 1 mg/0,5 mg und Placebo betrug 5,9 % und zwischen Estradiol0,5 mg und Placebo 4,4 %. In der europäischen Studie (500 mg/Tag Kalzium) betrug der Gesamtunterschied in der mittleren prozentualen Veränderung der BMD an der Lendenwirbelsäule 6,3 %. Estradiol und Norethindronacetat 1 mg/0,5 mg und Estradiol 0,5 mg erhöhten im Vergleich zu Placebo auch die BMD am Oberschenkelhals und am Trochanter des Oberschenkels.Die Zunahme der BMD an der Lendenwirbelsäule in den US-amerikanischen und europäischen klinischen Studien mit Estradiol und Norethindronacetat 1 mg/0,5 mg und Estradiol 0,5 mg ist in Abbildung 6 dargestellt.

Abbildung 6: Prozentuale Veränderung der Knochenmineraldichte (BMD) ± SEM der Lendenwirbelsäule (L1-L4) für Estradiol und Norethindronacetat 1 mg /0,5 mg und Estradiol 0.5 mg (Intent to Treat Analyse mit Übertragung der letzten Beobachtung)

†Während Estradiol und Norethindronacetat 0,5 mg/0,1 mg in diesen Studien nicht direkt untersucht wurden, zeigte die US-Studie, dass die Zugabe vonNETA zu Estradiol die Wirkung auf die BMD verstärkt, weshalb die von der Behandlung mit Estradiol und Norethindronacetat 0.5 mg/0,1 mg mindestens so groß sein wie bei Estradiol 0,5 mg.

Wirkung auf den Knochenumsatz

Estradiol und Norethindronacetat 1 mg/0,5 mg verringerten Serum- und Urinmarker des Knochenumsatzes mit einer deutlichen Abnahme der Knochenresorptionsmarker (z. B., Pyridinolin-Crosslinks im Urin, Typ-1-Kollagen-Telopeptid, Pyridinolin, Deoxypyridinolin) und in geringerem Maße bei Knochenaufbaumarkern (z. B. Serum-Osteocalcin, knochenspezifische alkalische Phosphatase, C-terminales Propetid von Typ-1-Kollagen). Die Unterdrückung der Knochenumsatzmarker war bereits nach 3 Monaten erkennbar und hielt während der gesamten 24-monatigen Behandlungsdauer an.

Die Behandlung mit 0,5 mg Estradiol verringerte im Vergleich zu Placebo die biochemischen Marker für die Knochenresorption (Pyridinolin im Urin, Deoxypyridinolin im Urin) und die Knochenbildung (knochenspezifische alkalische Phosphatase).Diese Verringerungen traten bereits nach 6 Monaten der Behandlung auf und blieben dann während der gesamten 24 Monate erhalten.

Women’s Health Initiative Studies

Die WHI-Studie nahm insgesamt 27.000 überwiegend gesunde Frauen nach der Menopause in zwei Teilstudien auf, um die Risiken und den Nutzen entweder der Einnahme von oralen konjugierten Östrogenen (CE 0.625 mg pro Tag) allein oder der Anwendung von oralen konjugierten Östrogenen (CE 0,625 mg) plus Medroxyprogesteronacetat (MPA 2,5 mg pro Tag) im Vergleich zu Placebo bei der Prävention bestimmter chronischer Erkrankungen zu bewerten. Primärer Endpunkt war das Auftreten von koronarer Herzkrankheit (KHK) (nicht tödlicher Myokardinfarkt (MI), stummer MI und KHK-Tod), wobei invasiver Brustkrebs als primäres unerwünschtes Ergebnis untersucht wurde. Ein „globaler Index“ umfasste das früheste Auftreten von KHK, invasivem Brustkrebs, Schlaganfall, Lungenembolie (PE), Endometriumkarzinom, kolorektalem Krebs, Hüftfraktur oder Tod aufgrund anderer Ursachen. Die Studie untersuchte nicht die Auswirkungen von CE oderCE/MPA auf Wechseljahresbeschwerden.

Die Östrogen-plus-Gestagen-Teilstudie wurde vorzeitig abgebrochen, da nach einer durchschnittlichen Nachbeobachtungszeit von 5,2 Behandlungsjahren das erhöhte Risiko für Brustkrebs und kardiovaskuläre Ereignisse den im „Globalindex“ angegebenen Nutzen überstieg. Das absolute Überschussrisiko für die im „globalen Index“ enthaltenen Ereignisse betrug 19 pro 10.000 Frauenjahre (RR 1,15, 95% nCI 1,03-1,28).

Für die im WHI-„globalen Index“ enthaltenen Ergebnisse, die nach 5.6 Jahren der Nachbeobachtung statistische Signifikanz erreichten, waren die absoluten zusätzlichen Risiken pro 10.000 Frauenjahre in der mit CE/MPA behandelten Gruppe sechs mehr KHK-Ereignisse, sieben mehr Schlaganfälle, zehn mehr Lungenembolien und acht mehr invasive Brustkrebserkrankungen, während die absoluten Risikoreduktionen pro 10.000 Frauenjahre sieben weniger kolorektale Krebserkrankungen und fünf weniger Hüftfrakturen waren. (Siehe KASTENHINWEISE, WARNHINWEISE und VORSICHTSMASSNAHMEN.)

Ergebnisse der Östrogen-plus-Gestagen-Teilstudie, an der 16.608 Frauen teilnahmen (Durchschnittsalter 63 Jahre, Spanne 50 bis 79; 83,9 % Weiße, 6.8 % Schwarze, 5,4 % Hispanics, 3,9 % Andere), sind in der folgenden Tabelle 4 aufgeführt:

TABELLE 4 : RELATIVES UND ABSOLUTES RISIKO IN DER ÖSTROGEN-PLUS-PROGESTIN-TEILSTUDIE DER WHI BEI EINEM DURCHSCHNITT VON 5.6 JAHRE*

Ereignis	Relatives Risiko CE/MPA vs. Placebo (95% nCI†)	CE/MPA n = 8.506	Placebo n = 8.102
		Absolutes Risiko pro 10.000 Frauenjahre
CHD Ereignisse	1.24 (1.00-1.54)	39	33
Nicht-tödlicher MI	1.28 (1.00-1.63)	31	25
CHD Tod	1,10 (0,70-1,75)	8	8
Alle Schlaganfälle	1.31 (1,02-1,68)	31	24
Ischämischer Schlaganfall	1,44 (1.09-1.90)	26	18
Tiefe Beinvenenthrombose	1.95 (1.43-2.67)	26	13
Lungenembolie	2,13 (1,45-3,11)	18	8
Invasiver Brustkrebs‡	1.24 (1,01-1,54)	41	33
Invasives kolorektales Karzinom	0.56 (0,38-0,81)	9	16
Endometriumkrebs	0,81 (0,48-1.36)	6	7
Gebärmutterhalskrebs	1,44 (0,47-4,42)	2	1
Hüftfraktur	0,67 (0,47-0.96)	11	16
Wirbelkörperfrakturen	0,65 (0,46-0,92)	11	17
Unterarm-/Handgelenkfrakturen	0.71 (0,59-0,85)	44	62
Gesamtfrakturen	0,76 (0,69-0.83)	152	199
*Die Ergebnisse basieren auf zentral ausgewerteten Daten.Mortalitätsdaten waren nicht Teil der ausgewerteten Daten; die Daten nach 5,2 Jahren Nachbeobachtung zeigten jedoch keinen Unterschied zwischen den Gruppen in Bezug auf die Gesamtmortalität (RR 0,98, 95% nCI 0,82-1,18). †Nominale Konfidenzintervalle, nicht bereinigt um multiple Looks und multiple Vergleiche. ‡Einschließlich metastasiertem und nicht-metastasiertem Brustkrebs, mit Ausnahme von insitu-Brustkrebs.

Die Östrogen-Allein-Substudie wurde ebenfalls vorzeitig abgebrochen, da ein erhöhtes Schlaganfallrisiko beobachtet wurde und man der Ansicht war, dass keine weiteren Informationen über die Risiken und den Nutzen von Östrogen allein in Bezug auf die vorher festgelegten primären Endpunkte gewonnen werden würden. Die Ergebnisse der Teilstudie mit 10.739 Frauen (Durchschnittsalter 63 Jahre, Altersspanne 50 bis 79 Jahre; 75,3 % Weiße, 15,1 % Schwarze, 6,1 % Hispanoamerikaner, 3,6 % Andere) nach einer durchschnittlichen Nachbeobachtungszeit von 6,8 Jahren sind in Tabelle 5 dargestellt.

TABELLE 5 : RELATIVES UND ABSOLUTES RISIKO IN DERESTROGEN-ALONE-TEILSTUDIE DER WHI*

Ereignis	Relatives Risiko CE vs.Placebo (95% nCI* )	CE n = 5.310	Placebo n = 5.429
		Absolutes Risiko pro 10.000 Frauen-Jahre
CHD-Ereignisse† Nicht-tödlicher MI† CHD-Tod†	0.95 (0.79-1.16)	53	56
	0.91 (0.731.14)	40	43
	1.01 (0.711.43)	16	16
Schlaganfall‡	1.39 (1.101.77)	44	32
Tiefe Beinvenenthrombose†,§	1.47 (1.062.06)	23	15
Lungenembolie‡	1,37 (0,90-2.07)	14	10
Invasiver Brustkrebs‡	0,80 (0,621.04)	28	34
Kolorektaler Krebs‡	1.08 (0.751.55)	17	16
Hüftfraktur‡	0.61 (0.410.91)	11	17
Wirbelkörperfrakturen‡,§	0,62 (0,420,93)	11	17
Gesamtfrakturen‡,§	0.70 (0.630.79)	139	195
Tod durch andere Ursachen‡,¶	1.08 (0.881.32)	53	50
Gesamtsterblichkeit‡,§	1.04 (0.881.22)	81	78
Global Index‡,#	1.01 (0.911.12)	192	190
*Nominales Konfidenzintervall nicht bereinigt um Mehrfachbetrachtungen und Mehrfachvergleiche. †Ergebnisse basieren auf zentral ausgewerteten Daten für eine durchschnittliche Nachbeobachtungszeit von 7,1 Jahren. ‡Ergebnisse basieren auf einer durchschnittlichen Nachbeobachtungszeit von 6,8 Jahren. §Nicht im globalen Index enthalten. ¶Alle Todesfälle, außer durch Brust- oder Darmkrebs, definierte/wahrscheinliche KHK, Lungenembolie oder zerebrovaskuläre Erkrankungen. #Eine Teilmenge der Ereignisse wurde in einem „globalen Index“ zusammengefasst, definiert als das früheste Auftreten von KHK-Ereignissen, invasivem Brustkrebs, Schlaganfall, Lungenembolie, Darmkrebs, Hüftfraktur oder Tod aufgrund anderer Ursachen.

Für die im „globalen Index“ der WHI enthaltenen Ergebnisse, die statistische Signifikanz erreichten, betrug das absolute Überschussrisiko pro 10.000 Frauenjahre in der Gruppe, die mit Östrogen allein behandelt wurde, 12 mehr Schlaganfälle, während die absolute Risikoreduktion pro 10.000 Frauenjahre sechs weniger Hüftfrakturen betrug.Das absolute Überschussrisiko für Ereignisse, die im „globalen Index“ enthalten sind, betrug zwei Ereignisse pro 10.000 Frauenjahre. In Bezug auf die Gesamtmortalität gab es keinen Unterschied zwischen den beiden Gruppen. (Siehe WARNHINWEISE, WARNHINWEISE und VORSICHTSMASSNAHMEN.)

Die endgültigen Ergebnisse für KHK-Ereignisse aus der Östrogen-Allein-Teilstudie, nach einer durchschnittlichen Nachbeobachtungszeit von 7,1 Jahren, zeigten keinen Gesamtunterschied für primäre KHK-Ereignisse (nicht tödlicher MI, stummer MI und KHK-Tod) bei Frauen, die CE allein erhielten, im Vergleich zu Placebo (siehe TABELLE 5).

Women’s Health Initiative Memory Study

Die Östrogen-plus-Gestagen-Teilstudie Women’s Health Initiative Memory Study (WHIMS) der WHI umfasste 4.532 überwiegend gesunde postmenopausale Frauen im Alter von 65 Jahren und älter (47 % im Alter von 65 bis 69 Jahren, 35 % im Alter von 70 bis 74 Jahren, 18 % im Alter von 75 Jahren und älter), um die Auswirkungen vonCE 0.625 mg plus MPA 2,5 mg täglich auf das Auftreten einer wahrscheinlichen Demenz (primärer Endpunkt) im Vergleich zu Placebo zu untersuchen.

Nach einer durchschnittlichen Nachbeobachtungszeit von vier Jahren wurde bei 40 Frauen in der Östrogen-Plus-Gestagen-Gruppe (45 pro 10.000 Frauenjahre) und bei 21 Frauen in der Placebogruppe (22 pro 10.000 Frauenjahre) eine wahrscheinliche Demenz diagnostiziert. Das relative Risiko einer wahrscheinlichen Demenz lag in der Hormontherapiegruppe bei 2,05 (95% CI, 1,21-3,48) im Vergleich zu Placebo. Es ist nicht bekannt, ob diese Ergebnisse auch für jüngere postmenopausale Frauen gelten. (Siehe WARNHINWEISE, Kardiovaskuläre und andere Risiken, WARNHINWEISE, Demenz, und VORSICHTSMASSNAHMEN, Geriatrie.)

Die Östrogen-Alleinstudie WHIMS, eine Teilstudie der WHI-Studie, umfasste 2.947 überwiegend gesunde postmenopausale Frauen im Alter von 65 Jahren und älter (45 % im Alter von 65 bis 69 Jahren, 36 % im Alter von 70 bis 74 Jahren, 19 % im Alter von 75 Jahren und älter), um die Auswirkungen von konjugierten Östrogenen (CE 0.Nach einer durchschnittlichen Nachbeobachtungszeit von 5,2 Jahren wurde bei 28 Frauen in der Gruppe mit konjugierten Östrogenen (37 pro 10.000 Frauenjahre) und 19 Frauen in der Placebogruppe (25 pro 10.000 Frauenjahre) eine wahrscheinliche Demenz diagnostiziert. Das relative Risiko einer wahrscheinlichen Demenz lag in der Östrogen-Gruppe bei 1,49 (95% CI 0,83-2,66) im Vergleich zu Placebo.

Als die Daten aus den beiden Populationen wie im WHIMS-Protokoll vorgesehen zusammengeführt wurden, betrug das berichtete relative Gesamtrisiko für wahrscheinliche Demenz 1,76 (95% CI 1,19-2,60). Die Unterschiede zwischen den Gruppen wurden im ersten Jahr der Behandlung deutlich. Es ist nicht bekannt, ob diese Ergebnisse auf jüngere postmenopausale Frauen zutreffen. (Siehe WARNHINWEISE, WARNHINWEISE, Demenz, und VORSICHTSMASSNAHMEN, Anwendung in der Geriatrie.)