Eine mangelhafte DNA-Mismatch-Reparatur (MMR) führt zu einem starken Mutationsphänotyp, der als Mikrosatelliteninstabilität (MSI) bekannt ist und ein Kennzeichen von Krebserkrankungen ist, die mit dem Lynch-Syndrom in Verbindung stehen. MSI ist gekennzeichnet durch Längenänderungen innerhalb einfacher, sich wiederholender Sequenzen, die als Mikrosatelliten bezeichnet werden. Das Lynch-Syndrom wird in erster Linie durch Mutationen in den MMR-Genen verursacht, vor allem in MLH1 und MSH2, weniger häufig in MSH6 und seltener in PMS2, und große genomische Umlagerungen machen 5-20 % aller Mutationen aus. Hemiallelische Methylierungen von MLH1 oder MSH2 in der Keimbahn werden als Epimutationen bezeichnet und sind als Ursache des Lynch-Syndroms identifiziert worden. Außerdem sind 3′-Deletionen des EPCAM-Gens in der Keimbahn an der Methylierung von MSH2 beteiligt. MSI wird auch bei etwa 15 % der sporadischen kolorektalen Karzinome (CRC), Magenkarzinome (GC) und Endometriumkarzinome (EC) und in geringerer Häufigkeit bei anderen Krebsarten beobachtet, oft in Verbindung mit einer Hypermethylierung des MLH1-Gens. Die Trimethylierung von Histon H3 an Lys36 (H3K36 me3) ist eine epigenetische Histonmarkierung, die für die DNA-MMR in vivo erforderlich war. Daher wurden Mutationen in der H3K36-Trimethyltransferase SETD2 als mögliche Ursache von MSI gemeldet. Es wurden genetische, epigenetische und transkriptomische Unterschiede zwischen Krebserkrankungen mit und ohne MSI festgestellt. Jüngste umfassende molekulare Charakterisierungen von CRC, EC und GC im Rahmen des Cancer Genome Atlas deuten darauf hin, dass MSI+-Krebsarten unterschiedliche biologische Entitäten darstellen. Die BRAF-V600E-Mutation ist spezifisch mit sporadischen MSI+-Krebsen mit methyliertem MLH1 assoziiert, nicht jedoch mit Krebserkrankungen im Zusammenhang mit dem Lynch-Syndrom. Immer mehr Hinweise deuten darauf hin, dass Wechselwirkungen zwischen MSI und microRNA (miRNA) bei der Entstehung von MSI-positivem (MSI+) Krebs eine Rolle spielen. Als weiterer neuer Mechanismus, der MSI zugrunde liegt, hat sich gezeigt, dass die Überexpression von miR-155 oder miR-21 die Expression der MMR-Gene herunterreguliert. Genziele der durch MSI verursachten Frameshift-Mutationen sind an verschiedenen zellulären Funktionen beteiligt, darunter DNA-Reparatur (MSH3 und MSH6), Zellsignalisierung (TGFBR2 und ACVR2A), Apoptose (BAX), epigenetische Regulierung (HDAC2 und ARID1A) und miRNA-Verarbeitung (TARBP2 und XPO5), und eine Untergruppe von MSI+-Krebs zeigt Berichten zufolge den Phänotyp einer mutierten miRNA-Maschinerie. Darüber hinaus können Mikrosatelliten-Wiederholungen in miRNA-Genen, wie hsa-miR-1273c, neue MSI-Ziele für CRC sein, und Mutationen in nichtcodierenden regulatorischen Regionen von MRE11, BAX (BaxΔ2) und HSP110 (HSP110ΔE9) können die Effizienz der Chemotherapie beeinträchtigen. Daher sind Analysen von MSI und den damit verbundenen molekularen Veränderungen bei Krebserkrankungen in der klinischen Praxis von zunehmender Bedeutung, und MSI ist ein nützlicher Screening-Marker für die Identifizierung von Patienten mit Lynch-Syndrom und ein prognostischer Faktor für chemotherapeutische Interventionen. In dieser Übersicht fassen wir die jüngsten Fortschritte in der Pathogenese von MSI zusammen und konzentrieren uns auf genomweite Analysen, die den potenziellen Einsatz von MSI und verwandten Veränderungen als Biomarker und neue therapeutische Ziele aufzeigen.