Der fetale und mütterliche Zellaustausch ist in der Schwangerschaft üblich. Wir wissen heute, dass die Plazenta keine immunologische Barriere darstellt, sondern den gegenseitigen Transport von mütterlichen und fetalen Zellen in einem Zustand gegenseitiger Toleranz während der Schwangerschaft ermöglicht. Um Mikrochimärismus zu entwickeln, ist es nicht notwendig, eine Schwangerschaft fortzusetzen und ein Kind zu gebären. Bei einem chirurgischen Schwangerschaftsabbruch können bis zu 500.000 kernhaltige fetale Zellen in den Blutkreislauf der Frau gelangen. Fötaler Mikrochimismus in mütterlichem Blut und Gewebe wird in der Regel mit Hilfe der Polymerase-Kettenreaktion (PCR) nachgewiesen, um DNA-Sequenzen des Y-Chromosoms der Mutter zu identifizieren. Mikrochimärismus erfordert nicht, dass der Fötus männlich ist, aber es ist einfacher, das Y-Chromosom als Biomarker zu identifizieren. Interessanterweise wurde männlicher Mikrochimärismus bei einem Fünftel der Frauen gefunden, die keine männlichen Kinder geboren haben. Dies kann auf verschiedene Weise geschehen, z. B. durch eine frühe Fehlgeburt eines männlichen Embryos, einen verschwundenen männlichen Zwilling, die Übertragung männlicher Zellen von einem älteren Geschwisterkind durch den mütterlichen Blutkreislauf in eine spätere Schwangerschaft oder eine noch unerforschte Möglichkeit, nämlich die Übertragung männlicher DNA in den Blutkreislauf der Frau durch Geschlechtsverkehr. Männliche fötale Zellen scheinen bei Frauen eine erhöhte Antigenität aufzuweisen. Während der Schwangerschaft ist die Frau mit einer immunologischen Herausforderung konfrontiert, da der Fötus väterliche Gene trägt, von denen einige auf der Zelloberfläche exprimiert werden und starke allogene Reaktionen auslösen können. Trotz dieser immunologischen Zellunterschiede kommt es jedoch nicht häufig zu einer Abstoßung des Fötus.

1.1. Die Rolle der menschlichen Leukozytenantigene (HLA)

Der Haupthistokompatibilitätskomplex (MHC) ist das körpereigene antivirale Spionageprogramm, das sich auf Chromosom 6 befindet. Der MHC enthält Gene, die an der Erkennung von Selbst und Nicht-Selbst beteiligt sind, darunter die Gene für menschliche Leukozytenantigene (HLA). Das HLA-System umfasst über 200 Gene, von denen 40 für Leukozytenantigene kodieren. HLA besteht aus zwei verschiedenen Klassen, die jeweils unterschiedliche Funktionen haben. Antigene der Klasse I (A, B und C) stellen Antigene dar, die in Zellen eindringen; Antigene der Klasse II (DR, DP und DQ) stellen Antigene dar, so dass T-Lymphozyten bestimmen können, ob sie den B-Zellen helfen sollen, mehr Antikörper gegen ein bestimmtes Antigen zu bilden.

Die HLA-Gene werden in der Regel in einer Gruppe vererbt, eine von der Mutter und eine vom Vater. Die von HLA kodierten Proteine befinden sich auf der Außenseite der Körperzellen und sind für jede Person einzigartig. Das HLA-System ist an so unterschiedlichen klinischen Zuständen wie der Abstoßung von Organen bei Transplantationen, dem Infektionstod bei Immundefizienz, Leberzirrhose aufgrund von Eisenüberladung und Autoimmunerkrankungen beteiligt. Aus diesem Grund werden Spender bei Stammzelltransplantationen nach den Haupthistokompatibilitätsallelen (HLA-A, B, DR) gematcht. Minor-Histokompatibilitäts-Antigene wie das H-Y-Antigen können jedoch bei Krankheiten und Transplantatabstoßung eine größere Rolle spielen, als bisher angenommen wurde.

1.2. Das Y-Chromosom und das H-Y-Antigen

Beim genetisch männlichen Fötus enthält das Y-Chromosom ein Gen, das für ein Protein namens H-Y-Antigen codiert. Wenn die Sekretion des H-Y-Antigens beginnt, entwickeln sich die primordialen Keimdrüsen zu Hoden. Ohne Y-Chromosom gibt es kein H-Y-Protein, und die primordialen Keimdrüsen werden zu Eierstöcken. H-Y ist ein kleines Histokompatibilitätsantigen, das auf allen männlichen Zellen vorkommt und in der Evolution weitgehend konserviert ist. Es wurde in Zellen aller untersuchten Säugetierarten nachgewiesen. Das Gen für das H-Y-Antigen befindet sich auf dem kurzen Arm des Y-Chromosoms. Männliche Tiere entwickeln eine Toleranz gegenüber diesen Selbstantigenen, aber weibliche T-Zellen sind in der Lage, nach einer Transplantation Peptide zu erkennen, die von H-Y-Proteinen stammen. Geschlechtsungleiche Transplantationen können selbst bei HLA-identischen Allotransplantaten zu einer starken Aktivierung des Immunsystems führen. Das Risiko einer Abstoßung ist bei der Transplantation fester Organe von Männern auf weibliche Empfänger weitaus größer.

Obwohl der Austausch fötaler mütterlicher Zellen bei allen Schwangerschaften üblich ist, scheint das Serum von männlichen Neugeborenen höhere Werte an Immunkomplexen aufzuweisen als das von weiblichen Neugeborenen. Dies könnte darauf zurückzuführen sein, dass Frauen, die männliche Kinder geboren haben, Antikörper gegen H-Y-Proteine bilden können. Bei nachfolgenden Schwangerschaften mit männlichen Kindern können diese Antikörper die Plazenta passieren und mit zirkulierendem H-Y-Antigen reagieren und Immunkomplexe bilden. Einer der Faktoren, die die Transplantat-gegen-Wirt-Krankheit bei der allogenen Stammzelltransplantation verstärken, ist die Verwendung multiparenter Frauen als Spenderinnen. Es wurde berichtet, dass männliche fötale Vorläuferzellen bis zu 27 Jahre nach der Geburt nachgewiesen werden konnten. Dieses Phänomen zeigt sich jedoch nicht bei allen Frauen und auch nicht bei allen männlichen Nachkommen.

Die Ergebnisse einer in einem Londoner Krankenhaus durchgeführten Studie zeigten, dass Frauen, die während ihrer ersten Schwangerschaft zytotoxische Antikörper entwickelten, signifikant mehr männliche Kinder zur Welt brachten, was darauf hindeutet, dass der männliche Fötus stärker antigenetisch ist als der weibliche. Zweitens stellten sie fest, dass bei Frauen mit Antikörpern der Anteil der männlichen Geburten mit zunehmender Parität abnahm, was darauf hindeutet, dass die Antikörper oder ein ähnlicher Faktor nach der Sensibilisierung selektiv zugunsten des weiblichen Fötus wirken. Bei der fetomaternalen Erythrozyten-Aloimmunisierung, von der eine von tausend Schwangerschaften betroffen ist, überwiegt der männliche Anteil unter den D+-Kindern, die bei ihren D-Müttern eine Alloimmunisierung hervorrufen. Die männlichen Säuglinge haben niedrigere Hämoglobin- und Hämatokritwerte und benötigen mehr intrauterine, intravaskuläre Transfusionen.

1.3. Fötaler Mikrochimerismus und Autoimmunkrankheiten

Ungefähr 80 % aller Menschen mit Autoimmunkrankheiten sind Frauen. Es wurden mehrere Hypothesen vorgeschlagen, um die Gründe für den Geschlechtsunterschied zu erklären, z. B. Hormone oder eine stärkere Immunantwort bei Frauen. Die progressive systemische Sklerose (PSS), auch bekannt als Sklerodermie, ist eine Autoimmunerkrankung, die vor allem Frauen in den Jahren nach der Geburt betrifft und eine auffällige Ähnlichkeit mit der Graft-versus-Host-Krankheit aufweist. Die Graft-versus-Host-Krankheit tritt häufig nach einer Stammzelltransplantation auf. Ihre klinische Manifestation kann unter anderem Schäden an der Leber, dem Magen-Darm-Trakt, der Haut und den Schleimhäuten verursachen. Sie ähnelt auch einer Reihe von spontan auftretenden Autoimmunkrankheiten wie dem Sjogren-Syndrom, der primär biliären Zirrhose und dem systemischen Lupus erythematodes. Forscher haben damit begonnen, die Assoziation von Mikrochimärismus mit bestimmten Autoimmunkrankheiten, die vor allem Frauen betreffen, zu untersuchen.

Die erste Studie, die den natürlich erworbenen Mikrochimärismus bei Autoimmunerkrankungen untersuchte, war eine prospektive, verblindete Studie über fetalen Mikrochimärismus bei Frauen mit PSS. In der Studie wurde mit einem quantitativen Assay männliche DNA bei Frauen mit PSS und gesunden Frauen, die mindestens einen Sohn geboren hatten, nachgewiesen. Die DNA-Konzentrationen waren bei Frauen mit PSS im Vergleich zu gesunden Frauen signifikant höher. Bei einigen Frauen mit PSS, die Jahrzehnte zuvor einen männlichen Säugling zur Welt gebracht hatten, entsprachen die Ergebnisse dem höchsten Quartil des Assays, mit dem Frauen getestet wurden, die derzeit mit einem gesunden männlichen Fötus schwanger sind. Männliche DNA wurde 1 bis 27 Jahre nach der Geburt bei sechs bis acht Frauen mit PSS, die Söhne hatten, gefunden. Ebenso wiesen Frauen mit PSS, die mindestens einen Sohn zur Welt gebracht hatten, größere Mengen an männlicher DNA auf als gesunde Frauen und hatten extrahierbare männliche DNA in Hautläsionen.

Diese Ergebnisse leiteten eine Reihe von Studien ein, die darauf hindeuteten, dass, da die meisten Autoimmunerkrankungen bei Frauen auftraten, vielleicht fötale Zellen eine Rolle spielten. Obwohl in vielen dieser Studien das Vorhandensein von männlichen fötalen Zellen bei erkrankten Frauen festgestellt wurde, wurden oft ähnliche Ergebnisse in Kontrollgruppen gefunden. In einer Studie mit 22 Frauen mit systemischem Lupus erythematodes (SLE) und einer gesunden Kontrollgruppe wurde beispielsweise kein Unterschied in der Menge oder Prävalenz männlicher fötaler Zellen festgestellt. Männliche mikrochimäre Zellen wurden gleichermaßen bei 50 Prozent der Frauen in der Patientengruppe und 50 Prozent in der Kontrollgruppe gefunden. Die Krankheitsaktivität schien nicht mit dem Mikrochimärismus zu korrelieren. Patienten mit einer Vorgeschichte von Lupusnephritis hatten jedoch eine höhere durchschnittliche Anzahl fetaler Zellen als Patienten ohne eine solche Vorgeschichte.

Die Hashimoto-Thyreoiditis ist eine Autoimmunerkrankung, die als häufigste Ursache einer primären Hypothyreose gilt. Sie tritt vor allem bei Frauen im Alter zwischen 45 und 65 Jahren auf und hat eine Reihe von Symptomen wie Gewichtszunahme, Depression, Müdigkeit, Manie, Gedächtnisverlust, Panikattacken und Haarausfall. Anhand von Schilddrüsenproben von 21 Patienten mit Hashimoto-Thyreoiditis, 18 Patienten mit multinodulärer Struma und 17 Frauen mit normalen Schilddrüsen (Autopsieproben) fanden die Forscher Y-Chromosom-DNA bei 8 der 21 Frauen mit Hashimoto-Krankheit, bei 1 von 18 Frauen aus der multinodulären Gruppe und bei keiner der 17 gesunden Schilddrüsen.

Das Sjogren-Syndrom ist eine Autoimmunerkrankung, die durch Mundtrockenheit und trockene Augen gekennzeichnet ist und auch andere Körperteile betreffen kann. Es tritt häufiger bei Frauen im Alter von über 40 Jahren auf. In einer Studie mit 56 Frauen mit Sjogren-Syndrom, von denen 42 mindestens ein männliches Kind hatten, stand der fetale Mikrochimerismus im Mittelpunkt. Bei jeder Probandin wurden Proben aus dem peripheren Blut, der Labialspeicheldrüse und der bronchoalveolären Flüssigkeit entnommen. In 29 % der Speicheldrüsen und 22 % der Lungenproben von Patientinnen mit Sjögren-Syndrom wurde männliche DNA nachgewiesen. Keiner dieser Patienten hatte in der Vergangenheit eine Bluttransfusion erhalten. Die männliche Chromosomen-PCR-Sequenz wurde in den Proben der Kontrollpersonen nicht nachgewiesen. Bei vier der Probandinnen, die über 60 Jahre alt waren, waren bis zu 27 Jahre nach der Geburt fetale Zellen in ihrem peripheren Blut nachweisbar. Eine Testperson, die positiv auf männliche DNA getestet wurde, hatte weder ein männliches Kind noch eine Abtreibungsgeschichte. Sie hatte jedoch fünf Jahre vor der Studie eine Bluttransfusion hinter sich. Es ist wahrscheinlich, dass die männliche DNA von einer oder mehreren Bluttransfusionen in ihrer Vergangenheit stammt.

Beispiele für Autoimmunkrankheiten, bei denen fetale Y-Chromosomen Jahrzehnte nach der Schwangerschaft nachgewiesen wurden:
(i)progressive systemische Sklerose,(ii)Hashimoto-Thyreoiditis,(iii)systemischer Lupus erythematodes,(iv)Sjögren-Syndrom.

1.4. Mikrochimärismus und Bluttransfusionen

Mikrochimärismus aus nicht leukoreduzierten zellulären Blutprodukten kann Monate bis Jahre nach der Transfusion fortbestehen. Zuvor wurde gezeigt, dass bei Traumapatienten, die mindestens zwei Einheiten nicht leukosierte rote Blutkörperchen erhielten, die Leukozyten des Spenders in den ersten drei Tagen nach der Transfusion deutlich zurückgingen, um dann am vierten Tag um das Zehnfache anzusteigen, gefolgt von einem zweiten Rückgang der Spenderzellen in den Tagen 5 bis 7. In einer späteren Studie wurde festgestellt, dass bei der Hälfte der Traumapatienten, die leukoreduzierte Bluttransfusionen erhielten, noch 2 bis 3 Jahre nach der Transfusion mikrochimäre Zellpopulationen nachweisbar waren. Von den untersuchten Merkmalen, die den anhaltenden Mikrochimärismus erklären könnten, war nur das Alter der transfundierten Einheit korreliert.

Transfusionsbedingte akute Lungenverletzungen (TRALI) sind in den USA die häufigste Todesursache im Zusammenhang mit Blut und Blutprodukten. Es ist allgemein anerkannt, dass die transfusionsbedingte Reaktion wahrscheinlich auf eine Antigen-Antikörper-Reaktivität zwischen dem Plasma des Spenders und den Blutzellen des Empfängers oder umgekehrt zurückzuführen ist. Die Antikörper erkennen Ziele auf den weißen Blutkörperchen des Empfängers, darunter HLA-Antigene der Klassen I und II. Es wird angenommen, dass Schwangerschaften die Hauptquelle für Alloantikörper sind, obwohl frühere Spendertransfusionen ebenfalls eine Rolle spielen können.

In zwei Fällen, die von französischen Ärzten vorgestellt wurden, traten TRALI-Reaktionen nach Transfusionen von Produkten multiparenter Frauen auf. Die Empfänger entwickelten starke Alloantikörper gegen HLA-Antigene der Klassen I und II, die auf den Körperzellen der Ehemänner der Spenderinnen vorhanden waren und von den jeweiligen Empfängern geteilt wurden. Die Typisierung der Ehemänner erwies sich als nützlich, um die an der TRALI beteiligte Spezifität zu ermitteln. Genauso wie eine geschlechtsungleiche HLA-identische Transplantation von einem Mann auf eine Frau zu einer Abstoßung führen kann, könnte eine ähnliche Wechselwirkung für TRALI-Reaktionen bei mehrgebärenden Spenderinnen verantwortlich sein, die mit Söhnen schwanger waren und daher mikrochimär für das H-Y-Antigen sind.

2. Diskussion

Die Erforschung des Mikrochimärismus, insbesondere des fetomaternalen Mikrochimärismus, steckt noch in den Kinderschuhen. Die Literatur ist nicht wesentlich über eine spekulative Rolle der langfristigen Existenz fötaler Zellen bei Frauen mit Autoimmunerkrankungen hinausgekommen. Der Zusammenhang zwischen fetomaternalem Mikrochimärismus und Krankheit ist noch nicht geklärt. Da in fast allen Studien ein signifikanter Anteil normaler Frauen mit Mikrochimärismus gefunden wurde, haben einige Forscher die Vermutung geäußert, dass mikrochimäre Zellpopulationen, die infolge einer Schwangerschaft auftreten, möglicherweise stammzellähnliche Eigenschaften haben, die sich in geschädigten Organen und Geweben ansiedeln und als Teil der mütterlichen Reparaturreaktion differenzieren können.

Genauso wie Herz-Kreislauf-Erkrankungen mit der Einführung von Penicillin in den 1950er Jahren die Infektionskrankheiten verdrängt haben, gehören genetisch bedingte Störungen heute zu den am weitesten verbreiteten Leiden der modernen Gesellschaft. In dem Maße, in dem Gentests zu einem festen Bestandteil der Patientenversorgung werden, werden Krankenschwestern und Krankenpfleger benötigt, um Aufklärung, Beratung und Nachsorge zu leisten. Neue genetische Entdeckungen werden dazu führen, dass das Paradigma der Krankenpflege in Bezug auf Ausbildung, Praxis und Forschung überdacht werden muss. In dem Maße, in dem sich das Wissen über Mikrochimärismus und andere genetisch bedingte Krankheiten erweitert, werden die Krankenschwestern und -pfleger damit konfrontiert sein, wie sie mit den neuen Informationen und den damit verbundenen Herausforderungen umgehen sollen.

Weitergabe

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