Im Mai 1986, nur wenige Wochen vor seinem Abschluss am Curtis Institute, bewarb sich Stern als Dirigierassistent beim Cleveland Orchestra, dessen Musikdirektor Christoph von Dohnányi war, und erhielt den Zuschlag. Sowohl das Probespiel als auch die Stelle wurden unter der Schirmherrschaft des Exxon/Arts Endowment Conductor’s Program organisiert. In der folgenden Saison wurde Stern offiziell zum Assistenzdirigenten ernannt und blieb dem Orchester bis 1991 treu. Im September 1986 debütierte er bei den New Yorker Philharmonikern als einer von drei jungen Dirigenten, die Leonard Bernstein zu einem Dirigier-Workshop einlud, der in zwei Konzerten in der Avery Fisher Hall gipfelte.

In diesem Jahr wurde Stern ständiger Gastdirigent des Orchestre National de Lyon in Lyon, Frankreich. Während seiner vierjährigen Tätigkeit beim Orchestre National trat er auch mit Orchestern in Paris, Bordeaux, Lille und Toulouse sowie mit anderen Orchestern in ganz Europa auf.

Im Jahr 1996 verließ er das Orchestre National, um Chefdirigent des Rundfunk-Sinfonieorchesters Saarbrücken zu werden, eines bedeutenden Aufnahme- und Rundfunkorchesters in Deutschland, und war damit der erste Amerikaner, der in der Geschichte dieses Orchesters die Position des Chefdirigenten innehatte. Seine Arbeit dort ist auch deshalb bemerkenswert, weil das Orchester während seiner Amtszeit zahlreiche Aufnahmen von amerikanischer klassischer Musik machte, darunter Werke von Henry Cowell und Charles Ives. Er leitete das Orchester auch auf Tourneen nach Spanien, Portugal, China und in die Schweiz. Im Jahr 2000 trat er als Chefdirigent zurück.

Nach seinem Ausscheiden aus dem Rundfunk-Sinfonieorchester Saarbrücken gründete Stern das IRIS Orchestra in Germantown, Tennessee, das sich auf die Aufführung zeitgenössischer amerikanischer Musik spezialisiert hat. Neben seiner Arbeit mit IRIS trat er in ganz Nordamerika häufig als Gastdirigent zahlreicher Symphonieorchester auf, darunter eine Reihe von Konzerten beim New York Philharmonic im Sommer 2001, dem Chicago Symphony Orchestra, dem Philadelphia Orchestra, dem Pittsburgh Symphony, dem Saint Louis Symphony Orchestra, dem Atlanta Symphony, dem Houston Symphony, dem Baltimore Symphony, dem Toronto Symphony, dem Ottawa’s National Arts Centre Orchestra, dem Cincinnati Symphony Orchestra, dem Montreal Symphony Orchestra, dem Indianapolis Symphony Orchestra und dem Washington, D.C.’s National Symphony Orchestra. Außerdem begann er, regelmäßig beim Aspen Music Festival aufzutreten. Im September 2001 leitete Stern das Radio-Symphonieorchester Wien auf einer Tournee durch China.

In dieser Zeit dirigierte Stern auch weiterhin Gastorchester in der ganzen Welt, darunter das Royal Stockholm Philharmonic, das Oslo Philharmonic, das Bergen Symphony, das Orchester der Beethovenhalle Bonn, die Deutschen Symphoniker Berlin, das Budapest Radio Symphony Orchestra, das Israel Philharmonic, das Moscow Philharmonic, das Helsinki Philharmonic, das Orchestra dell’Accademia Nazionale di Santa Cecilia aus Rom, das Symphonieorchester des Bayerischen Rundfunks aus München, das Kammerorchester aus Lausanne, das Tonhalle-Orchester aus Zürich, das London Symphony Orchestra, das London Philharmonic Orchestra, das BBC Symphony Orchestra, das English Chamber Orchestra, das National Symphony of Taiwan, das Singapore Symphony und das NHK Symphony Orchestra.

Am 30. September 2005 wurde Stern zum Musikdirektor und Chefdirigenten der Kansas City Symphony ernannt, eine Position, die er derzeit innehat. Er setzt auch seine Gastdirigate und seine Arbeit mit dem IRIS Orchestra fort.

Im März 2014 schrieb Michael Stern zusammen mit der Kansas City Symphony und Engage Mobile Solutions Geschichte, als sie vier Google-Glass-Brillen gleichzeitig benutzten, um eine Aufführung von Beethovens fünfter Symphonie aufzunehmen.