FilmEdit
Obwohl Peña seit 1994 regelmäßig in Independent-Produktionen mitwirkt, gelang ihm der Durchbruch in zwei Filmen aus der Feder von Paul Haggis, die mit dem Oscar für den besten Film ausgezeichnet wurden: Million Dollar Baby (2004) und Crash (2004). Bei ersterem führte Clint Eastwood Regie, bei letzterem Haggis. Obwohl beide Filme von der Kritik gelobt wurden, erhielt Peña Aufmerksamkeit für seine besonders emotionale Darstellung in Crash. Im folgenden Jahr spielte er in der mit dem Golden Globe ausgezeichneten Serie The Shield mit. Im Jahr 2006 spielte er die Hauptrolle in Oliver Stones Film World Trade Center, der auf den Anschlägen vom 11. September 2001 basiert. Außerdem hatte er eine kleine Rolle im Film Babel von Alejandro González Iñárritu. Damit hat er die seltene Auszeichnung, in drei aufeinanderfolgenden Oscar-nominierten Filmen mitgewirkt zu haben.
Im Jahr 2006 spielte Peña in dem HBO-Film Walkout die Hauptrolle als Sal Castro, ein mexikanisch-amerikanischer Highschool-Lehrer, der eine Gruppe von Highschool-Schülern aus East L.A. dazu inspiriert, für die Rechte der Chicanos zu kämpfen.
Er spielte an der Seite von Mark Wahlberg in Shooter (2007) die Rolle des angehenden FBI-Agenten Nick Memphis. 2009 spielte er an der Seite von Seth Rogen in Jody Hills Observe and Report einen Wachmann in einem Einkaufszentrum.
Im Jahr 2012 spielte er an der Seite von Jake Gyllenhaal einen Polizisten in Los Angeles in End of Watch. Im selben Jahr begann er mit den Dreharbeiten zu César Chávez, einem Biopic über das Leben des amerikanischen Arbeiterführers César Chávez, der die United Farm Workers gründete. Peña spielt die Rolle des Chávez. Er spielte an der Seite von Brad Pitt, Shia LaBeouf, Logan Lerman und Jon Bernthal in dem im Zweiten Weltkrieg angesiedelten Actionfilm Fury (2014) und porträtierte Luis in Ant-Man (2015).
Im Jahr 2015 war Peña einer der Hauptdarsteller der Ensemble-Besetzung für seine Rolle an Bord der Ares-III-Raumfähre zum Mars in dem preisgekrönten Sci-Fi-Film The Martian von Ridley Scott.Peña spielte in 12 Strong an der Seite von Chris Hemsworth. Außerdem war er 2018 im Remake von A Wrinkle in Time zu sehen, wo er den Hauptantagonisten, The IT, in seiner menschlichen Form (bekannt als „Red“) spielte. Im Jahr 2020 übernahm Peña die Rolle des mysteriösen und rätselhaften Mr. Roarke in dem von der Kritik verworfenen Prequel Fantasy Island (Film)
FernsehenEdit
Im Dezember 2017 wurde berichtet, dass Peña der Besetzung von Narcos für die kommende vierte Staffel beigetreten war. Später wurde bekannt, dass es sich bei der vierten Staffel um eine neue Serie namens Narcos handeln würde: Mexico, mit Peña in der Hauptrolle als DEA-Agentin Kiki Camarena.
Voice actingEdit
Peña verkörperte die Figur Ricky in der FX-Animationskomödie Chozen. In Turbo verkörperte er Tito, und in My Little Pony: The Movie verkörperte er Grubber. In der beliebten Zeichentrickserie American Dad sang er die Figur Marguerite (in der Episode ‚Hot Water‘).
MusicEdit
2005 gründete Peña die Rockband Nico Vega in Los Angeles, benannt nach seiner Mutter Nicolasa. Er verließ die Band 2007, um sich auf seine Schauspielkarriere zu konzentrieren, war aber Co-Autor des Songs „Beast“, der Platz 26 der Billboard Hot Rock Songs Chart erreichte.