Staphylococcus-Infektionen

Staphylococcus aureus und Staphylococcus epidermidis sind natürliche Krankheitserreger, die auf der Haut vorkommen und daher die häufigste Ursache für Infektionen bei Verbrennungsopfern darstellen. Diese Mikroben produzieren im Allgemeinen Penicillinasen, die den β-Lactamring des Penicillins spalten und die natürlichen Pencilline gegen diese Bakterien unwirksam machen.

Diese Arten von Infektionen wurden mit Penicillinaser-resistenten Penicillinen behandelt, die als „methicillinempfindlich“ bezeichnet wurden. Zu diesen Antibiotika gehörten die parenteralen Antibiotika Nafcillin, Methicillin und Oxacillin sowie die oralen Antibiotika Cloxacillin, Dicloxacillin, Nafcillin und Oxacillin. Die penicillinaseresistenten Penicilline haben einen ähnlichen Wirkmechanismus wie andere Penicilline. Sie stören die bakterielle Zellwandsynthese während der aktiven Vermehrung durch Bindung an eines oder mehrere der Penicillin-bindenden Proteine. Sie hemmen den letzten Transpeptidierungsschritt der Peptidoglykansynthese, was zum Absterben der Zellwand führt und eine bakterizide Wirkung gegen anfällige Bakterien zur Folge hat. Das Resistenzmuster der Staphylokokkenbakterien ist jedoch inzwischen so ausgeprägt, dass diese Penicillinase-resistenten Penicilline gegen diese Organismen nicht mehr sehr wirksam sind. Im Jahr 2005 waren nur 31 % der Isolate von S. aureus aus Verbrennungswunden im Shriners Burns Hospital, Galveston, Texas (SBH-G) empfindlich gegenüber Oxacillin, und keines der Isolate von S. epidermidis und S. haemolyticus war empfindlich gegenüber Oxacillin. Staphylokokkeninfektionen, die gegen Penicillinase-resistente Penicilline resistent sind, werden als MRSA (Methicillin-resistenter Staphylococcus aureus) oder MRSE (Methicillin-resistenter Staphylococcus epidermidis) bezeichnet.

Vancomycin allein oder in Verbindung mit anderen Antiinfektiva gilt im Allgemeinen als die Behandlung der Wahl bei Infektionen, die durch Methicillin-resistente Staphylokokken verursacht werden. Im Jahr 2005 waren 100 % aller Staphylokokkenisolate im SBH-G empfindlich gegenüber Vancomycin. Vancomycin ist bakterizid und scheint sich an die bakterielle Zellwand zu binden, wodurch die Polymerisation von Glykopeptiden blockiert wird. Diese Wirkung, die an einer anderen Stelle einsetzt als die der Penicilline, führt zu einer sofortigen Hemmung der Zellwandsynthese und zu einer sekundären Schädigung der Zytoplasmamembran72. Vancomycin ist jedoch ein zeitabhängiges antimikrobielles Mittel, so dass der Serumspiegel dieses Medikaments stets über der minimalen Hemmkonzentration (MHK) bleiben muss, um eine ausreichende bakterizide Wirkung zu entfalten.

Der hypermetabolische Verbrennungspatient weist eine erhöhte glomeruläre Filtrationsrate und eine erhöhte Ausscheidung des renal ausgeschiedenen Medikaments Vancomycin auf. Aufgrund der großen Variabilität der Vancomycin-Elimination bei Verbrennungspatienten muss die Dosierung individuell angepasst werden, um eine optimale zeitabhängige Serumkonzentration zu erreichen. Die effektiven Spitzen- und Talspiegel werden von der MHK für einen bestimmten bakteriellen Organismus abgeleitet. Der therapeutische Spitzenspiegel entspricht ungefähr dem 5-8-fachen der MHK und die Trogkonzentration dem 1-2-fachen der MHK. Der so genannte therapeutische Bereich, der für die Überwachung von Vancomycin am häufigsten angegeben wird, liegt bei Spitzenkonzentrationen von 30-40 μg/ml und Trogkonzentrationen von 5-10 μg/ml. Da es sich bei Vancomycin um ein konzentrationsunabhängiges bzw. zeitabhängiges Antibiotikum handelt und die Bestimmung einer genauen Serumspitzenkonzentration bei diesem Multikompartiment-Antibiotikum mit praktischen Problemen verbunden ist, haben die meisten Kliniker die routinemäßige Bestimmung von Serumspitzenkonzentrationen aufgegeben.

Der AUC/MIC-Gesamtwert ist möglicherweise der pharmakodynamische Parameter, der am besten mit einem erfolgreichen Ergebnis bei der Anwendung von Vancomycin korreliert. Eine längere Exposition gegenüber Serumspiegeln nahe der MHK wird mit der Entstehung von Resistenzen in Verbindung gebracht; daher ist es wichtig, bei Patienten mit schneller oder sich schnell ändernder Kreatinin-Clearance, wie z. B. bei Verbrennungspatienten, angemessene Serumkonzentrationen aufrechtzuerhalten. Außerdem gibt es bestimmte Körperkompartimente, in denen die Penetration schlecht ist, wie z. B. die Lunge und das ZNS. Auch bei Patienten mit Lungenentzündung oder Meningitis sowie bei Patienten, die wegen Nierenversagens eine Dialyse erhalten, sollte darauf geachtet werden, dass die Konzentrationen nicht suboptimal sind. Die American Thoracic Society hat vor kurzem Leitlinien für im Krankenhaus erworbene, beatmungsbedingte und durch die Pflege bedingte Lungenentzündung veröffentlicht. In diesen Leitlinien werden Vancomycin-Trogkonzentrationen von 15-20 μg/ml für die Behandlung von Methicillin-resistenter Staphylococcus aureus-Pneumonie empfohlen.74 Diese höheren Konzentrationen können bei sequestrierten Infektionen oder in Situationen, in denen die Penetration von Vancomycin nachweislich schlecht ist, erforderlich sein. Einige Kliniker empfehlen, dass diese höheren Vancomycinkonzentrationen auch bei der Behandlung von Staphylokokkeninfektionen erforderlich sein könnten. Kürzlich durchgeführte Tests haben gezeigt, dass eine „Vancomycin-MIC-Kriechspur“ höhere Vancomycin-Trog-Serumkonzentrationen erforderlich machen kann, um diese Mikroorganismen bei Infektionen von Verbrennungswunden auszurotten.74

Vancomycin wird aus Streptomyces orientalis-Bakterien gewonnen und wurde früher wegen der braunen Farbe des ungereinigten Produkts als „Mississippi-Schlamm“ bezeichnet. Es wird angenommen, dass diese Proteinverunreinigungen die Ototoxizität und Nephrotoxizität verursacht haben, die bei den früheren Produkten in den 1950er Jahren beobachtet wurden. Als jedoch in den 1970er Jahren neuere, reinere Präparate erneut getestet wurden, verursachten sie in den Tiermodellen keine Ototoxizität und kaum Nephrotoxizität, es sei denn, sie wurden in Kombination mit Aminoglykosiden verabreicht.74 In einer der bisher umfangreichsten Untersuchungen berichteten Pestotnik et al., dass die Inzidenz der Nephrotoxizität bei 1750 Patienten 1,4 % betrug.74 Bei Verbrennungspatienten wird Vancomycin jedoch häufig nicht nur in Kombination mit anderen ototoxischen und nephrotoxischen Wirkstoffen wie Aminoglykosiden, dem Schleifendiuretikum Furosemid und dem Antimykotikum Amphotericin eingesetzt. Die Nephrotoxizität äußert sich durch vorübergehende Erhöhungen des Serum-Harnstoff-Stickstoffs (BUN) oder des Serum-Kreatinins sowie durch eine Abnahme der glomerulären Filtrationsrate und der Kreatinin-Clearance. Im Urin können auch hyaline und granuläre Ablagerungen und Albumin gefunden werden.

Vancomycin wird nur durch langsame intravenöse Infusion über mindestens 1 Stunde verabreicht. Obwohl die Vancomycin-Injektion viel reiner ist, kann sie dennoch eine anaphylaktoide Reaktion hervorrufen, die als „Red Man’s Syndrom“ oder „Red Neck Syndrom“ bekannt ist. Diese Reaktion ist durch einen plötzlichen Blutdruckabfall gekennzeichnet, der schwerwiegend sein kann und von einer Hautrötung und/oder einem makulopapulösen oder erythematösen Ausschlag im Gesicht, am Hals, auf der Brust und an den oberen Extremitäten begleitet sein kann; letztere Erscheinung kann auch ohne Hypotonie auftreten. Da es sich hierbei nicht um eine echte „allergische Reaktion“ handelt, kann der Patient vor einer verlängerten Vancomycin-Infusion von mindestens 90-120 Minuten mit Paracetamol und Diphenhydramin vorbehandelt werden.

Die orale Behandlung von MRSA und MRSE kann eine größere Herausforderung für den Verbrennungsspezialisten darstellen. Rifampin ist ein bakterizides Antibiotikum, das sich bei der Behandlung dieser Organismen als wirksam erwiesen hat. Im Jahr 2005 war S. aureus zu 64 %, S. epidermidis zu 74 % und S. haemolyticus zu 76 % empfindlich gegenüber Rifampin im SBH-G. Rifampin entfaltet seine Wirkung durch Hemmung der RNA-Synthese in den Bakterien, indem es an die b-Untereinheit der DNA-abhängigen RNA-Polymerase bindet und die RNA-Transkription blockiert.72 Allerdings muss es bei der Behandlung von MRSA und MRSE aufgrund seines hohen Resistenzmusters bei alleiniger Anwendung in Kombination mit anderen Antiinfektiva eingesetzt werden. Andere Antiinfektiva mit einem anderen Wirkmechanismus gegen MRSA und MRSE verringern die Resistenz gegen Rifampin. Orale Antibiotika wie Bactrim® (Sulfamethoxazol und Trimethoprim) oder Levofloxacin werden häufig in Verbindung mit Rifampin eingesetzt. Im Jahr 2005 war im SBH-G S. aureus zu 64 %, S. epidermidis zu 71 % und S. haemolyticus nur zu 29 % empfindlich gegenüber dem Kombinationsantibiotikum Sulfamethoxazol/Trimethoprim.

Sulfamethoxazol wirkt, indem es die bakterielle Folsäuresynthese und das Wachstum durch Hemmung der Dihydrofolsäurebildung aus para-Aminobenzoesäure beeinträchtigt; Trimethoprim hemmt die Reduktion von Dihydrofolsäure zu Tetrahydrofolat, was zu einer sequentiellen Hemmung von Enzymen des Folsäurewegs führt.72

Im Jahr 2005 zeigte S. aureus im SBH-G eine Empfindlichkeit von 47 %, S. epidermidis von 49 % und S. haemolyticus von 24 % gegenüber Levofloxacin. Levofloxacin entfaltet seine antibakterielle Wirkung durch Hemmung der DNA-Gyrase in anfälligen Organismen. Dadurch hemmt es die Relaxation der supergewundenen DNA und fördert den Bruch der bakteriellen DNA-Stränge.72

Linezolid ist ein synthetischer antibakterieller Wirkstoff aus einer neuen Klasse von Antibiotika, den Oxazolidinonen, der das Arsenal gegen MRSA und MRSE erweitert hat. Linezolid hemmt die bakterielle Proteinsynthese durch Bindung an eine Stelle der bakteriellen 23S ribosomalen RNA der 50S-Untereinheit und verhindert die Bildung eines funktionsfähigen 70S-Initiationskomplexes, der ein wesentlicher Bestandteil des bakteriellen Translationsprozesses ist.72 Die Ergebnisse von Time-Kill-Studien haben gezeigt, dass Linezolid bakteriostatisch gegen Enterokokken und Staphylokokken wirkt. Bei Streptokokken erwies sich Linezolid für die Mehrzahl der Stämme als bakterizid. In-vitro-Studien zeigen jedoch, dass Punktmutationen in der 23S ribosomalen RNA mit Linezolid-Resistenz verbunden sind und bei einigen Stämmen von Enterococcus faecium und Staphylococcus aureus festgestellt wurden.72 Im Jahr 2005 zeigten S. aureus und S. epidermidis im SBH-G eine Empfindlichkeit von 96 % und S. haemolyticus eine Empfindlichkeit von 99 % gegenüber Linezolid.

Zu den unerwünschten Arzneimittelwirkungen von Linezolid gehören Myelosuppression (z. B. Anämie, Leukopenie, Panzytopenie und Thrombozytopenie), die im Allgemeinen nach Absetzen des Arzneimittels reversibel ist, und Clostridium difficile-assoziierte Kolitis. Linezolid ist auch ein schwacher, nicht-selektiver, reversibler Inhibitor der Monoaminoxidase (MAO) und kann bei Patienten, die verschiedene Serotonin-Wiederaufnahmehemmer wie Fluoxetin und Sertralin einnehmen, erhöhte Serotonin-Serumspiegel und ein Serotonin-Syndrom verursachen.

Staphylococcus-Infektionen können auch mit Quinupristin/Dalfopristin (Synercid®) behandelt werden. Quinupristin/Dalfopristin ist bakterizid und hemmt die bakterielle Proteinsynthese durch Bindung an verschiedene Stellen der 50S ribosomalen Untereinheit und hemmt dadurch die Proteinsynthese in der Bakterienzelle.72 Im Jahr 2005 zeigte S. aureus im SBH-G eine Empfindlichkeit von 97 %, S. epidermidis von 99 % und S. haemolyticus von 100 % gegenüber diesem Medikament.

Schwerwiegende unerwünschte kardiovaskuläre Wirkungen werden beobachtet, wenn Quinupristin/Dalfopristin gleichzeitig mit Substraten des Cytochrom-P-450-Isoenzyms 3A4 wie Cyclosporin, Midazolam und Nifedipin verabreicht wird, die eine QT-Verlängerung verursachen können.72 Die gleichzeitige Verabreichung führt zu erhöhten Serumkonzentrationen dieser Substrate und möglicherweise zu verlängerten/verstärkten therapeutischen oder unerwünschten Wirkungen. Clostridium-difficile-assoziierte Diarrhöe und Kolitis wurden ebenfalls im Zusammenhang mit diesem Arzneimittel berichtet, wobei der Schweregrad von leicht bis lebensbedrohlich reichte. Unerwünschte venöse Wirkungen (z.B. Thrombophlebitis) können auftreten; daher wird empfohlen, die Infusionsleitungen nach Beendigung der peripheren Infusionen mit 5%iger Dextrose-Injektion zu spülen. Wegen möglicher Inkompatibilitäten nicht mit Natriumchlorid-Injektion oder Heparin spülen. Arthralgie und Myalgie, in einigen Fällen schwerwiegend, unbekannter Ätiologie wurden berichtet. Bei einigen Patienten trat eine Besserung ein, wenn die Dosierungshäufigkeit auf alle 12 Stunden reduziert wurde.72