Das Spiel ist vollständig in 3D und wird durch ein unsichtbares Gitter dargestellt; Fahrzeuge neigen sich, um hügeliges Gelände zu treffen, und Projektile können realistisch durch Hindernisse blockiert werden. Die Kamera ist frei beweglich und kann heran- und herauszoomen, sich drehen und nach oben oder unten schwenken, während sie über das Schlachtfeld navigiert.

Im Spiel werden die üblichen Echtzeit-Strategie-Elemente wie Basenbau und Ressourcensammeln verfolgt, aber Metal Fatigue unterscheidet sich von den anderen Titeln, indem es den Spielern die Möglichkeit bietet, mit riesigen High-Tech-Mech-ähnlichen Juggernauts namens Combots zu kämpfen.

Die Combots können durch vier Hauptteile angepasst werden: einen Torso, ein einzelnes Paar Beine und zwei separate Armteile (außer den Combot-Piloten). Das Spiel erlaubt es den Spielern auch, zerstörte gegnerische Combots und ihre verschiedenen Teile zu bergen. Die geborgenen Teile können auf die eigenen Combots des Spielers aufgepfropft werden (entweder von einem Combot auf dem Feld, oder zurückgebracht und in einen neuen eingebaut), und, was noch wichtiger ist, sie können erforscht und zurückentwickelt werden, wodurch die Komponente in die Technologiebasis des Spielers aufgenommen wird.

Im Spiel können Einheiten nicht durch Erfahrung im Rang aufsteigen. Nach Abschluss einer Einzelspielermission erhält der Spieler jedoch Punkte, die er für die Verbesserung von Combot-Piloten, Fahrzeugen oder Strukturen verwenden kann.

Das Spiel legt außerdem Wert auf eine mehrstufige Kriegsführung. Das Schlachtfeld ist in drei Kampfebenen unterteilt: eine orbitale Ebene, eine Oberflächenebene und eine unterirdische Ebene. Flugfähige Combots können nach Belieben zwischen der Orbital- und der Oberflächenebene wechseln. Nur Fahrzeuge können die unterirdische Ebene durchqueren, die von der Oberfläche aus betreten werden muss, obwohl eine Fahrzeugproduktionsanlage gebaut werden kann, nachdem ein Aufzug von einer Bohreinheit gebaut und Erbauereinheiten nach unten geschickt wurden.