Kombination von Immuntherapie mit BRAF- oder MEK-Inhibitoren

Es gibt zunehmend Hinweise darauf, dass der Einsatz von BRAF- oder MEK-Inhibitoren zu einer Aktivierung des Immunsystems führen kann und dass dies mit dem klinischen Ansprechen korreliert. Nach einer Behandlung mit Vemurafenib oder Dabrafenib wurde ein signifikanter Anstieg der CD4+ und CD8+ Tumorinfiltration durch T-Zellen festgestellt, und dieser Anstieg der intratumoralen T-Zell-Dichte korreliert mit einer Verringerung der Tumorgröße und einer Zunahme der Nekrose (Wilmott et al., 2012). Darüber hinaus war die intratumorale Dichte von CD4/CD8+ T-Zellen in Biopsien von Patienten mit Krankheitsprogression auf das vor der BRAF-Inhibitor-Behandlung beobachtete Niveau reduziert. Diese Ergebnisse deuten darauf hin, dass BRAF-Inhibitoren die Fähigkeit zytotoxischer T-Zellen zur Infiltration des metastasierten Melanoms erhöhen können. Andere In-vitro-Studien haben gezeigt, dass die Behandlung von Zelllinien mit einem BRAF-Inhibitor die Expression von Melanomzelloberflächenantigenen induziert, die die Erkennung von Melanomzellen durch antigenspezifische T-Zellen stimulieren. Als Reaktion auf BRAF-Inhibitoren, die eine Immunantwort auslösen, wurden auch erhöhte Nekrose- und Apoptosewerte beobachtet (Wargo, Cooper, & Flaherty, 2014).

Es wurden mehrere klinische Studien zur Bewertung der Kombination von zielgerichteten BRAF/MEK-Inhibitoren mit Immuntherapie durchgeführt. An einer Phase-I-Studie mit gleichzeitiger Verabreichung von Vemurafenib und Ipilimumab nahmen Patienten teil, die keine vorherige Therapie erhalten hatten (Ribas, Hodi, Callahan, Konto, & Wolchok, 2013). Die erste Kohorte von sechs Patienten erhielt beide Wirkstoffe in der vollen zugelassenen Dosierung, beginnend mit einer einmonatigen Einlaufphase mit Vemurafenib 960 mg zweimal täglich, gefolgt von vier Infusionen mit Ipilimumab 3 mg/kg/Körpergewicht alle drei Wochen und gleichzeitiger zweimal täglicher Gabe von Vemurafenib. Bei vier Patienten traten Erhöhungen der Aminotransferase-Werte um den Grad 3 auf. In einer zweiten Kohorte von sechs Patienten, die mit einer niedrigeren Dosis von zweimal täglich 720 mg Vemurafenib und der vollen Ipilimumab-Dosis behandelt wurden, traten bei den ersten vier Patienten erhöhte Aminotransferasewerte auf. Darüber hinaus traten bei zwei Patienten (einer in jeder Kohorte) Erhöhungen des Gesamtbilirubinspiegels von Grad 2 bis 3 mit gleichzeitigen Erhöhungen der Aminotransferasewerte von Grad 3 auf. Alle hepatischen unerwünschten Ereignisse in den beiden Kohorten waren asymptomatisch und nach Absetzen der Studienmedikamente oder nach Verabreichung von Glukokortikoiden reversibel. Diese Studie wurde jedoch wegen schwerer Lebertoxizität für die Aufnahme weiterer Patienten geschlossen.

Vemurafenib wurde auch in Kombination mit dem Anti-PD-L1-Wirkstoff Atezolizumab in einer Phase-I-Studie untersucht (Sullivan et al., 2016a). Es wurden drei verschiedene Kohorten von Patienten eingeschlossen. Die erste Kohorte erhielt zweimal täglich 720 mg Vemurafenib bei gleichzeitiger Verabreichung von Atezolizumab 20 mg/kg intravenös (IV) alle drei Wochen. Die zweite Kohorte begann mit einer Volldosis von 960 mg Vemurafenib zweimal täglich und setzte dann nach dem 56. Tag die Behandlung mit 720 mg zweimal täglich bei gleichzeitiger Verabreichung von Atezolizumab in einer Dosis von 15 mg/kg alle drei Wochen fort. Die dritte Kohorte erhielt Vemurafenib 960 mg zweimal täglich bis zum 28. Tag, dann wurde auf die niedrigere Dosis von 720 mg zweimal täglich mit Atezolizumab in einer festen Dosierung von 1200 mg umgestellt. Vorläufige Daten von 17 Patienten ergaben eine ORR von 76 % bei allen Patienten; die ORR betrug 33 % in der ersten Kohorte, 75 % in der zweiten Kohorte und 100 % in der dritten Kohorte. Die mediane Dauer des Ansprechens betrug 20,9 Monate (6,9, nicht erreicht). Die Zahl der unerwünschten Ereignisse vom Grad 3 im Zusammenhang mit Atezolizumab lag bei allen Patienten bei 41 %, wobei die Häufigkeit in der ersten Kohorte höher war (65 % gegenüber 33 % und 38 % in der zweiten bzw. dritten Kohorte). Unerwünschte Ereignisse vom Grad 3 im Zusammenhang mit Vemurafenib traten während des Kombinationszeitraums bei 59 % der Patienten auf (100 % in der gleichzeitigen Kohorte und 50 % in den gestaffelten Kohorten). Es wurden keine behandlungsbedingten unerwünschten Ereignisse der Grade 4-5 gemeldet. Zu den behandlungsbedingten schwerwiegenden unerwünschten Ereignissen zählten Pyrexie und Dehydratation (n=1), die sich jedoch auflösten. Keine Atezolizumab-bedingte Toxizität führte zu einem Abbruch der Behandlung. Die gestaffelte Verabreichung von Atezolizumab und Vemurafenib nach der Einlaufphase von Vemurafenib wurde besser vertragen als die gleichzeitige Verabreichung. Diese Studie umfasst auch eine laufende vierte Erweiterungskohorte, in der die Patienten eine 28-tägige Einführungsphase mit Cobimetinib plus Vemurafenib erhalten, gefolgt von einer Dreifachkombination aus 720 mg Vemurafenib, 60 mg Cobimetinib und 800 mg Atezolizumab. Vorläufige Daten von 29 Patienten deuten darauf hin, dass diese Dreifachkombination ein überschaubares Sicherheitsprofil aufweist, mit Nebenwirkungen, die denen ähnlich sind, die bei Atezolizumab plus Vemurafenib beobachtet wurden, und einer unbestätigten Ansprechrate von 83 % (95% CI=64,2-94,2) (Sullivan et al, 2016b).

Die Kombination von Atezolizumab und Cobimetinib wurde auch in einer Phase-Ib-Studie bei soliden Tumoren untersucht, darunter 20 Patienten mit metastasiertem Melanom (Infante et al., 2016). Ein klinischer Nutzen der Kombination wurde unabhängig vom BRAF-Status beobachtet (BRAF mutant: ORR 40%, medianes PFS 11,9 Monate; BRAF-Wildtyp: ORR 50%, medianes PFS, 15,7 Monate). Atezolizumab und Cobimetinib wiesen auch ein überschaubares Sicherheitsprofil auf, das dem von Atezolizumab allein oder Cobimetinib plus Vemurafenib ähnelte.

Die Kombination von Dabrafenib und Ipilimumab wurde ebenfalls untersucht. In einer Phase-I-Studie wurden Dabrafenib 100 mg zweimal täglich und Ipilimumab 3 mg/kg alle drei Wochen über vier Dosen ohne Lebertoxizität gut vertragen. Die zusätzliche Gabe von Trametinib 1 mg einmal täglich in einer Dreifachkombination war jedoch mit einer hohen Rate gastrointestinaler Ereignisse verbunden, wobei zwei von sieben Patienten eine Kolitis des Grades 3 entwickelten, die durch eine Perforation kompliziert wurde (Puzanov et al., 2015). Aus diesem Grund wurde die Rekrutierung für die Dreifachkombination gestoppt, während der Kombinationsarm aus Dabrafenib und Ipilimumab weitergeführt wird. In einer anderen laufenden Studie wird die Dreifachkombination aus Dabrafenib 150 mg zweimal täglich, Trametinib 2 mg einmal täglich und dem Anti-PD-L1-Antikörper Durvalumab (MEDI4736) in einer Dosis von 10 mg/kg alle zwei Wochen untersucht (Ribas, Butler, et al., 2015, Ribas, Puzanov, et al., 2015). Sechsundzwanzig Patienten mit BRAF-mutiertem fortgeschrittenem Melanom wurden mit einer ORR von 69 % behandelt, und 16 von 18 Patienten sprechen weiterhin an. Es gab keine Verstärkung immunbedingter unerwünschter Ereignisse, obwohl eine Immunaktivierung nach der Behandlung beobachtet wurde. Insbesondere war die Häufigkeit der tumorinfiltrierenden CD8+ T-Zellen erhöht, ebenso wie die Werte von Interferon-γ und anderen Th1-assoziierten Faktoren im Plasma. Zur Bestätigung dieser Ergebnisse ist eine längere Nachbeobachtung erforderlich.

Eine weitere laufende Phase-I-Studie ist KEYNOTE-022, in der die Sicherheit und Wirksamkeit von Pembrolizumab in Kombination mit Dabrafenib und Trametinib untersucht wird. In vorläufigen Daten wurden 15 Patienten mit Pembrolizumab in einer Dosierung von 2 mg/kg alle drei Wochen und Dabrafenib 150 mg zweimal täglich mit Trametinib 2 mg täglich behandelt (Ribas et al., 2016). Dosislimitierende Toxizitäten wurden bei 3 Patienten gemeldet; ein Patient hatte eine Neutropenie des Grades 4, ein zweiter eine erhöhte Alanin-Aminotransferase des Grades 4 und ein dritter eine erhöhte Aspartat-Transaminase, Alanin-Aminotransferase und Gamma-Glutamyltransferase des Grades 3; alle drei brachen die Behandlung ab. Alle Ereignisse klangen ab, und es wurden keine behandlungsbedingten Todesfälle beobachtet. Bei zehn Patienten (67 %) traten Ereignisse des Grades 3-4 auf, und 5 (33 %) brachen die Behandlung ab. Die unbestätigte ORR betrug 60 %. Eine Phase-II-Studie wird die Sicherheit und Wirksamkeit dieser Dreifachkombination weiter untersuchen.