CLINICAL PHARMACOLOGY

Mechanism Of Action

Viele Forscher haben über die appetitsteigernde Eigenschaft von Megestrolacetat und seine mögliche Verwendung bei Kachexie berichtet. Der genaue Mechanismus, durch den Megestrolacetat Wirkungen bei Anorexie und Kachexie hervorruft, ist zur Zeit unbekannt.

Pharmakokinetik

Absorption und Verteilung

Die mittleren Plasmakonzentrationen von Megestrolacetat nach Verabreichung von 625 mg (125 mg/ml) Megace® ES Suspension zum Einnehmen entsprechen unter Fütterungsbedingungen 800 mg (40 mg/ml) Megestrolacetat Suspension zum Einnehmen bei gesunden Freiwilligen.

Um die Dosisproportionalität von Megace® ES zu charakterisieren, wurden pharmakokinetische Studien über eine Reihe von Dosen durchgeführt, die unter nüchternen und gefütterten Bedingungen verabreicht wurden.

Die Pharmakokinetik von Megestrolacetat war im Dosierungsbereich zwischen 150 mg und 675 mg nach Verabreichung von Megace® ES unabhängig von der Mahlzeit linear. Die mittlere Plasmaspitzenkonzentration (Cmax) und die Fläche unter der Konzentrations-Zeit-Kurve (AUC) waren nach einer fettreichen Mahlzeit um 48 % bzw. 36 % erhöht im Vergleich zu den Werten unter Nüchternbedingungen nach Verabreichung von 625 mg Megace® ES. Dieser Nahrungsmitteleffekt ist geringer als bei der Originalformulierung, Megestrolacetat 800 mg/20 ml, bei der eine fettreiche Mahlzeit die AUC und Cmax von Megestrolacetat im Vergleich zu den Werten unter Nüchternbedingungen signifikant um das 2- bzw. 7-fache erhöhte. Es gab keinen Unterschied in der Sicherheit nach der Verabreichung im nüchternen Zustand, daher konnte Megestace® ES ohne Rücksicht auf die Mahlzeiten eingenommen werden.

Die Steady-State-Pharmakokinetik von Megestrolacetat wurde bei 10 erwachsenen, kachektischen männlichen Patienten mit erworbenem Immunschwächesyndrom (AIDS) und einem unfreiwilligen Gewichtsverlust von mehr als 10 % des Ausgangswertes untersucht, die 21 Tage lang eine orale Einzeldosis von 800 mg/Tag Megestrolacetat-Oralsuspension erhielten. Die mittlere (±1SD) Cmax von Megestrolacetat betrug 753(±539) ng/ml. Die mittlere AUC betrug 10476 (±7788) ng x h/mL. Der mittlere Tmax-Wert lag bei fünf Stunden.

In einer anderen Studie wurden 24 asymptomatische HIV-seropositive männliche erwachsene Probanden 14 Tage lang einmal täglich mit 750 mg Megestrolacetat Oralsuspension behandelt. Die mittleren Cmax- und AUC-Werte betrugen 490 (±238) ng/ml bzw. 6779 (±3048) Stunden x ng/ml. Der mediane Tmax-Wert lag bei drei Stunden. Der mittlere Cmjn-Wert betrug 202 (±101) ng/ml. Der mittlere %-Fluktuationswert betrug 107 (±40).

Metabolismus und Ausscheidung

Der Hauptausscheidungsweg des Arzneimittels beim Menschen ist der Urin. Als radioaktiv markiertes Megestrolacetat in Dosen von 4 bis 90 mg an Menschen verabreicht wurde, reichte die Urinausscheidung innerhalb von 10 Tagen von 56,5 % bis 78,4 % (Mittelwert 66,4 %) und die fäkale Ausscheidung reichte von 7,7 % bis 30,3 % (Mittelwert 19,8 %). Die gesamte zurückgewonnene Radioaktivität schwankte zwischen 83,1 % und 94,7 % (Mittelwert 86,2 %).

Metaboliten von Gestrolacetat, die im Urin nachgewiesen wurden, machten 5 % bis 8 % der verabreichten Dosis aus. Die respiratorische Ausscheidung von markiertem Kohlendioxid und die Fettspeicherung könnten zumindest einen Teil der Radioaktivität ausgemacht haben, die nicht im Urin und in den Fäkalien gefunden wurde.

Die mittlere Eliminationshalbwertszeit von Megestrol lag bei gesunden Probanden zwischen 20 und 50 Stunden.

Spezifische Populationen

Die Pharmakokinetik von Megestrolacetat wurde nicht in spezifischen Populationen untersucht, z.B. in der Pädiatrie, bei eingeschränkter Nierenfunktion und bei Leberfunktionsstörungen.

Arzneimittelwechselwirkungen

Die Auswirkungen von Indinavir, Zidovudin oder Rifabutin auf die Pharmakokinetik von Megestrolacetat wurden nicht untersucht.

Zidovudin

Pharmakokinetische Studien zeigen, dass es keine signifikanten Änderungen in der Exposition von Zidovudin gibt, wenn Megestrolacetat mit diesem Arzneimittel verabreicht wird.

Rifabutin

Pharmakokinetische Studien zeigen, dass es keine signifikanten Veränderungen in der Exposition von Rifabutin gibt, wenn Megestrolacetat mit diesem Arzneimittel verabreicht wird.

Indinavir

Eine pharmakokinetische Studie an gesunden männlichen Probanden zeigte, dass die gleichzeitige Verabreichung von Megestrolacetat (675 mg über 14 Tage) und Indinavir (Einzeldosis 800 mg) zu einer signifikanten Verringerung der pharmakokinetischen Parameter (~32 % für Cmax und ~21 % für AUC) von Indinavir führt.

Tierpharmakologie und / oder -toxikologie

Die Langzeitbehandlung mit Megace® ES kann das Risiko von Atemwegsinfektionen erhöhen. In einer zweijährigen chronischen Toxizitäts-/Kanzerogenitätsstudie mit Megestrolacetat, die an Ratten durchgeführt wurde, wurde eine Tendenz zu einer erhöhten Häufigkeit von Atemwegsinfektionen, verringerten Lymphozytenzahlen und erhöhten Neutrophilenzahlen beobachtet.

Klinische Studien

Die Wirksamkeit von Megace® ES (Megestrolacetat Oralsuspension, 125 mg/ml) basierte auf zwei Studien mit Megestrolacetat Oralsuspension (40 mg/ml). Diese beiden Studien werden im Folgenden beschrieben.

Studie 1

Eine war eine multizentrische, randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte Studie zum Vergleich von Megestrolacetat (MA) in Dosierungen von 100 mg, 400 mg und 800 mg pro Tag mit Placebo bei AIDS-Patienten mit Magersucht/Kachexie und erheblichem Gewichtsverlust. Von den 270 Patienten, die in die Studie aufgenommen wurden, erfüllten 195 alle Einschluss-/Ausschlusskriterien, hatten mindestens zwei zusätzliche Gewichtsmessungen nach dem Ausgangswert über einen Zeitraum von 12 Wochen oder hatten eine Gewichtsmessung nach dem Ausgangswert, schieden aber wegen Therapieversagens aus. Der Prozentsatz der Patienten, die bei der maximalen Gewichtszunahme in 12 Studienwochen 2,3 kg oder mehr zunahmen, war in den mit 800 mg (64 %) und 400 mg (57 %) behandelten Gruppen statistisch signifikant höher als in der Placebogruppe (24 %). Das durchschnittliche Gewicht stieg vom Ausgangswert bis zur letzten Auswertung in 12 Studienwochen in der mit 800 mg MA behandelten Gruppe um 3,5 kg, in der 400-mg-MA-Gruppe um 1,9 kg, in der 100-mg-MA-Gruppe um 0,9 kg und nahm in der Placebogruppe um 0,7 kg ab. Die mittleren Gewichtsveränderungen nach 4, 8 und 12 Wochen bei Patienten, die in den beiden klinischen Studien auf ihre Wirksamkeit hin untersucht wurden, sind grafisch dargestellt. Die Veränderungen der Körperzusammensetzung während der 12 Studienwochen, die mittels bioelektrischer Impedanzanalyse gemessen wurden, zeigten in den mit MA behandelten Gruppen eine Zunahme des Nicht-Wasser-Körpergewichts. Darüber hinaus entwickelten oder verschlechterten sich Ödeme nur bei 3 Patienten.

Größere Prozentsätze der mit MA behandelten Patienten in der 800-mg-Gruppe (89 %), der 400-mg-Gruppe (68 %) und der 100-mg-Gruppe (72 %) als in der Placebogruppe (50 %) zeigten bei der letzten Bewertung während der 12 Studienwochen eine Verbesserung des Appetits. Zwischen der mit 800 mg MA behandelten Gruppe und der Placebogruppe wurde ein statistisch signifikanter Unterschied in der Veränderung der Kalorienzufuhr vom Ausgangswert bis zum Zeitpunkt der maximalen Gewichtsveränderung festgestellt. Die Patienten wurden gebeten, in einer Umfrage mit 9 Fragen die Gewichtsveränderung, den Appetit, das Aussehen und das allgemeine Wohlbefinden zu bewerten. Zum Zeitpunkt der maximalen Gewichtsveränderung gab nur die mit 800 mg MA behandelte Gruppe statistisch signifikant günstigere Antworten auf alle Fragen im Vergleich zur mit Placebo behandelten Gruppe. In der Umfrage wurde eine Dosisabhängigkeit festgestellt, wobei positive Antworten bei allen Fragen mit einer höheren Dosis korrelierten.

Studie 2

Die zweite Studie war eine multizentrische, randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte Studie zum Vergleich von Megestrolacetat 800 mg/Tag mit Placebo bei AIDS-Patienten mit Anorexie/Kachexie und signifikantem Gewichtsverlust. Von den 100 Patienten, die in die Studie aufgenommen wurden, erfüllten 65 alle Einschluss-/Ausschlusskriterien, hatten mindestens zwei zusätzliche Gewichtsmessungen nach dem Ausgangswert über einen Zeitraum von 12 Wochen oder hatten eine Gewichtsmessung nach dem Ausgangswert, schieden aber wegen Therapieversagens aus. Bei den Patienten in der mit 800 mg MA behandelten Gruppe war der Anstieg der mittleren maximalen Gewichtsveränderung statistisch signifikant größer als bei den Patienten in der Placebogruppe. Vom Ausgangswert bis zur 12. Studienwoche nahm das mittlere Gewicht in der mit MA behandelten Gruppe um 5,1 kg zu, während es in der Placebogruppe um 1,0 kg abnahm.Veränderungen der Körperzusammensetzung, gemessen durch bioelektrische Impedanzanalyse, zeigten eine Zunahme des Nicht-Wassergewichts in der mit MA behandelten Gruppe (siehe Tabelle Klinische Studien). In der mit MA behandelten Gruppe wurden keine Ödeme festgestellt. Ein größerer Prozentsatz der mit MA behandelten Patienten (67 %) als der mit Placebo behandelten Patienten (38 %) zeigte bei der letzten Bewertung während der 12 Studienwochen eine Verbesserung des Appetits; dieser Unterschied war statistisch signifikant. Es gab keine statistisch signifikanten Unterschiede zwischen den Behandlungsgruppen in Bezug auf die mittlere Kalorienzufuhr oder die tägliche Kalorienzufuhr zum Zeitpunkt der maximalen Gewichtsveränderung. In der gleichen 9-Fragen-Umfrage, auf die in der ersten Studie Bezug genommen wurde, zeigten die Bewertungen der Patienten in Bezug auf Gewichtsveränderung, Appetit, Aussehen und allgemeine Wahrnehmung des Wohlbefindens eine Zunahme der Mittelwerte bei den mit MA behandelten Patienten im Vergleich zur Placebogruppe.

In beiden Studien haben die Patienten das Medikament gut vertragen, und es wurden keine statistisch signifikanten Unterschiede zwischen den Behandlungsgruppen in Bezug auf Laboranomalien, neue opportunistische Infektionen, Lymphozytenzahlen, T4-Zahlen, T8-Zahlen oder Hautreaktivitätstests festgestellt.

Tabelle 2: Klinische Wirksamkeitsstudien mit Megestrolacetat-Suspension zum Einnehmen

Klinische Wirksamkeitsstudien mit Megestrolacetat-Suspension zum Einnehmen
	Studie 1 – Studienbeginn 11/88 bis 12/90				Versuch 2 – Studienbeginn 5/89 bis 4/91
Megestrolacetat, mg/Tag	0	100	400	800	0	800
Eingetragene Patienten	38	82	75	75	48	52
Auswertbare Patienten	28	61	53	53	29	36
Mittlere Gewichtsänderung (kg)
Baseline bis 12 Wochen	0.0	1,3	4,2	4,9	-1,0	5,1
% Patienten ≥ 2.3 kg Zunahme bei der letzten Auswertung in 12 Wochen	21	44	57	64	28	47
Mittlere Veränderungen der Körperzusammensetzung*:
Fettmasse (kg)	0.0	1.0	1.3	2.5	0.7	2.6
Magere Körpermasse (kg)	-0.8	-0.1	0.7	1.1	-0.7	-0.3
Wasser (Liter)	-1.3	-0.3	0.0	0.0	-0.1	-0.1
% Patienten mit verbessertem Appetit:
Zum Zeitpunkt des Maximums
Gewichtsänderung	50	72	72	93	48	69
Bei der letzten Bewertung in 12 Wochen	50	72	68	89	38	67
Mittlere Veränderung der täglichen Kalorienzufuhr:
Ausgangswert bis Zeitpunkt des Maximums
Gewichtsveränderung	-107	326	308	646	30	464
*Basierend auf den Bestimmungen der bioelektrischen Impedanzanalyse bei der letzten Bewertung nach 12 Wochen.

Abbildung 2: Mittlere Gewichtsveränderung bei Patienten, die für die Wirksamkeit in Studie 1 ausgewertet wurden

Abbildung 3: Mittlere Gewichtsveränderung bei Patienten, deren Wirksamkeit in Versuch 2 bewertet wurde