Retinale Toxizität oder Anomalien können durch die Einnahme verschiedener Medikamente hervorgerufen werden. In den meisten Fällen ist die Toxizität nach Absetzen des auslösenden Medikaments reversibel. In einigen wenigen Fällen kann es jedoch zu einem dauerhaften oder fortschreitenden Sehverlust kommen, auch wenn das Medikament abgesetzt wird. Auf dieser Seite werden die in der klinischen Praxis am häufigsten vorkommenden Toxizitäten beschrieben.

Retinale Arzneimitteltoxizitäten können sich in einer Vielzahl von Mustern manifestieren. Diese Tabelle gibt einen kurzen Überblick über arzneimittelinduzierte Netzhauttoxizitäten und das mit jedem Arzneimittel typischerweise verbundene Schädigungsmuster.

Abgeleitet von Zhu I, Andreoli MT, Mittra RA, et al. Medikamententoxizität des hinteren Augenabschnitts. Ryan Retina.

Störung der Netzhaut und des Pigmentepithels

Wirkstoffe können direkt toxisch für die Zellen der Netzhaut oder des retinalen Pigmentepithels (RPE) sein. Die häufigste Manifestation einer Schädigung der Netzhaut und des RPE ist eine pigmentäre Makulopathie. Zu den Medikamenten, die eine Pigmentmakulopathie auslösen können, gehören Chloroquin-Derivate (Chloroquin, Hydroxychloroquin), Phenothiazine (Thioridazin, Chlorpromazin), Pentosanpolysulfat-Natrium, Clofazimin, Dideoxyinosin, Deferoxamin, Ritonavir, Alkylierungsmittel (Cisplatin, BCNU), Kalium- oder Natriumjodat und Denileuken Diftitiox. Andere Formen der Toxizität können auch seröse Netzhautablösungen (MEK-Hemmer) und Netzhautödeme und -atrophien (Chinin) sein.

Chlorquin-Derivate

Chlorquin und sein Derivat Hydroxychloroquin-Sulfat wurden ursprünglich zur Malariaprophylaxe eingesetzt. Heute werden sie eher zur Behandlung von Autoimmunerkrankungen wie rheumatoider Arthritis oder systemischem Lupus erythematodes eingesetzt. Die längerfristige Anwendung von Chloroquin-Derivaten führt typischerweise zu einer pigmentären Makulopathie.

Hydroxychloroquin-Toxizität. Makulopathie des Stierauges auf FAF und IS/OS-Unregelmäßigkeiten auf SD-OCT. © 2020 American Academy of Ophthalmology

Der genaue Mechanismus der Toxizität von Chloroquin-Derivaten ist unbekannt, obwohl bekannt ist, dass sie eine Affinität zur Bindung an Melanin haben und sich im RPE und der Uvea konzentrieren. Es wurden verschiedene Mechanismen vorgeschlagen, darunter die Hemmung des Retinol-Recyclings, die Störung der lysosomalen Funktion und die primäre Netzhauttoxizität.

Symptome

Eine frühe Toxizität kann asymptomatisch sein. Zu den Symptomen, die sich mit der Zeit entwickeln können, gehören parazentrale Skotome, verminderte Sehschärfe, Metamorphopsie und Photophobie.

Anzeichen

Die frühesten Anzeichen einer Toxizität sind der Verlust des fovealen Lichtreflexes mit subtiler Makulastippelung. Das klassische Erscheinungsbild ist ein Bullauge mit Makulopathie, bei dem die Fovea von einem Ring der Depigmentierung umgeben ist, gefolgt von einem Ring der Hyperpigmentierung. In fortgeschrittenen Stadien der Toxizität können die Pigmentanomalien die periphere Netzhaut betreffen, wobei das klinische Bild einer primären tapetoretinalen Degeneration mit Blässe des Sehnervenkopfes, Abschwächung der Netzhautgefäße und Knochennadeln ähnelt. Die Sehschärfe ist beeinträchtigt, wenn die Pigmentanomalien das Zentrum der Fovea betreffen.

Andere Augenveränderungen können die Hornhaut, die Linse und die Uvea betreffen.

Diagnostische Tests

Kein einzelner diagnostischer Test kann eine Retinopathie zuverlässig nachweisen. Die durch Chloroquin-Derivate induzierten bildgebenden Veränderungen sind unspezifisch und oft wird ein multimodaler bildgebender Ansatz verwendet, wobei die Ergebnisse im entsprechenden klinischen Kontext interpretiert werden.

• Fundusautofluoreszenz (FAF): Hochempfindlich, frühe RPE-Veränderungen können sich als parazentraler Ring mit Hyperautofluoreszenz manifestieren, während fortgeschrittenere RPE-Veränderungen hypoautofluoreszierend erscheinen. Die Ultraweitwinkel-FAF kann bei der Erkennung peripherer RPE-Veränderungen hilfreich sein, insbesondere bei asiatischen Patienten, bei denen eine periphere Beteiligung wahrscheinlicher ist.
• Optische Kohärenztomographie im Spektralbereich (SD-OCT): Eine Diskontinuität des Übergangs zwischen innerem und äußerem Segment, eine Ausdünnung der äußeren Kernschicht und eine Hyperscattering des äußeren Segments können vorhanden sein.
• Fluorescein-Angiographie (FA): Pigmentanomalien können aufgrund von Fensterdefekten hyperfluoreszierend erscheinen.
• Elektroretinogramm (ERG)/Elektrookulogramm (EOG): Das ERG und das EOG können in frühen Fällen von Photorezeptor- (b-Welle) oder Pigmenttoxizität abnormal sein. Das multifokale ERG (mf-ERG) kann im Frühstadium abnormal sein, wenn andere Tests wie Gesichtsfeld, Vollfeld-ERG (ff-ERG) und OCT normal sind.
• Perimetrie: Quantifiziert den Grad des Gesichtsfeldausfalls und kann für das Screening und die Überwachung des Fortschreitens verwendet werden.

Wichtige Risikofaktoren für toxische Retinopathie. Wiederverwendet, mit Genehmigung, von der American Academy of Ophthalmology.

Histopathologische Veränderungen

Verlust der RPE-Pigmentierung mit Anhäufung pigmenthaltiger Zellen in den äußeren Netzhautschichten und Schädigung und Verringerung der Photorezeptoren. Elektronenmikroskopische Untersuchungen haben auch eine Schädigung der Netzhaut, insbesondere der Ganglienzellenschicht, ergeben.

Prävalenz und Risikofaktoren

Die Gesamtprävalenz wurde einer Studie zufolge mit etwa 7,5 % berechnet, wobei diese Zahl mit der Dauer des Konsums und der täglichen Dosis variiert. Zu den zusätzlichen Risikofaktoren für Toxizität gehören eine gleichzeitig bestehende Nierenfunktionsstörung und die gleichzeitige Anwendung von Tamoxifen.

Aktualisierte Empfehlungen für das Screening

Screening-Häufigkeit. Wiederverwendet, mit Genehmigung, von der American Academy of Ophthalmology.

Die American Academy of Ophthalmology hat 2016 aktualisierte Leitlinien für das Screening veröffentlicht. Zu den bemerkenswertesten Aktualisierungen gehörten Empfehlungen für das Screening der extramakulären Region bei asiatischen Patienten und die Überarbeitung der empfohlenen Tagesdosen auf der Grundlage des tatsächlichen Körpergewichts.

• Muster der Retinopathie: Häufig parafoveal in den meisten Augen, obwohl asiatische Patienten häufig ein extramakuläres Schädigungsmuster aufweisen.

• Dosis: Maximale Tagesdosis von 5,0 mg/kg reales Körpergewicht HCQ. Dosisvergleiche von CQ in älterer Literatur eine maximale Tagesdosis von 2,3 mg/kg realem Körpergewicht.
• Risiko der Toxizität: Das Toxizitätsrisiko ist abhängig von der Tagesdosis und der Dauer der Anwendung. Bei den empfohlenen Dosen liegt das Toxizitätsrisiko bis zu 5 Jahren unter 1 % und bis zu 10 Jahren unter 2 %, steigt aber nach 20 Jahren auf fast 20 % an. Aber selbst nach 20 Jahren hat ein Patient ohne Toxizität nur ein 4%iges Risiko, im darauffolgenden Jahr zu konvertieren.
  

  Clinical Examination Techniques. Wiederverwendet, mit Genehmigung, von der American Academy of Ophthalmology.

• Hauptrisikofaktoren: Hohe Dosis und lange Anwendungsdauer sind die wichtigsten Risiken. Weitere wichtige Faktoren sind begleitende Nierenerkrankungen oder die Verwendung von Tamoxifen.

• Screening-Plan: Zu Beginn der Behandlung sollte eine Fundusuntersuchung durchgeführt werden, um eine vorbestehende Makulopathie auszuschließen; die Häufigkeit der anschließenden Augenuntersuchungen richtet sich nach den begleitenden Augenerkrankungen. Nach 5 Jahren sollten Patienten, die akzeptable Dosen erhalten und keine größeren Risikofaktoren aufweisen, mit einem jährlichen Screening beginnen.

• Screening-Tests: Die wichtigsten Screening-Tests sind automatische Gesichtsfelder und SD-OCT. Diese sollten bei asiatischen Patienten über die zentrale Makula hinausgehen. Das mfERG kann eine objektive Bestätigung für die Gesichtsfelder liefern, und die FAF kann Schäden topographisch aufzeigen. Ein modernes Screening sollte die Retinopathie erkennen, bevor sie im Fundus sichtbar wird.
• Toxizität: Die Retinopathie ist nicht reversibel, und es gibt derzeit keine Therapie. Eine frühzeitige Erkennung (vor einem signifikanten RPE-Verlust) ist wichtig, um einen zentralen Sehverlust zu verhindern. Fragwürdige Testergebnisse sollten wiederholt oder mit zusätzlichen Verfahren validiert werden, um ein unnötiges Absetzen wertvoller Medikamente zu vermeiden.
• Beratung: Die Patienten (und die verschreibenden Ärzte) sollten über das Toxizitätsrisiko, die richtige Dosierung und die Bedeutung regelmäßiger jährlicher Untersuchungen informiert werden.

Phenothiazine

Thioridazin und Chlorpromazin sind zwei Wirkstoffe aus der Arzneimittelklasse der Phenothiazine, die als Antipsychotika zur Behandlung von Schizophrenie und anderen psychiatrischen Erkrankungen eingesetzt werden. Der genaue Mechanismus der Toxizität ist nicht bekannt, möglicherweise handelt es sich jedoch um eine Störung des Enzyms, die zu einer abnormen Rhodopsinsynthese führt. Thioridazin hat eine Piperidyl-Seitenkette und verursacht mit größerer Wahrscheinlichkeit Toxizität als Chlorpromazin.

Symptome

Zu den Symptomen gehören verschwommenes Sehen, Dyschromatopsie, Nyktalopie und Gesichtsfeldskotome je nach Schwere der Erkrankung.

Symptome

Thioridazin-Toxizität. Dieses Bild wurde ursprünglich auf der Website der Retina Image Bank® veröffentlicht. Aus den Sammlungen von Dr. Thomas M. Aaberg und Dr. Thomas M. Aaberg Jr. Mellaril-Toxizität. Retina Image Bank. 2013; Bildnummer 3674. © the American Society of Retina Specialists.

• Früh: Normale oder leichte körnige Pigmentierung.

• Intermediär: Charakteristische umschriebene nummuläre Bereiche mit RPE-Verlust vom hinteren Pol bis zur mittleren Peripherie. (Siehe Abbildung.)
• Spät: Weitverbreitete Bereiche mit Depigmentierung, hyperpigmentierten Plaques, Gefäßschwächung und Optikusatrophie.

Die frühen Fundusveränderungen schreiten oft trotz Absetzen des Medikaments fort. Chlorpromazin bindet stark an Melanin und kann auch eine Hyperpigmentierung der Haut, der Bindehaut, der Hornhaut und der Linse verursachen. Andere okuläre Wirkungen sind okulogyrische Krise, Miosis, Zykloplegie.

Diagnostische Tests

• FA: Störung der Choriocapillaris in Zonen der Pigmentstörung.
• ERG/EOG: ERG kann im Frühstadium der Erkrankung verminderte oszillatorische Potentiale zeigen. ERG/EOG sind beide bei fortgeschrittener Erkrankung deutlich abnormal.

Histopathologie

Atrophie und Desorganisation der äußeren Photorezeptorensegmente mit sekundärem Verlust von RPE und Choriocapillaris.

Risikofaktoren

Das Risiko einer Retinopathie im Zusammenhang mit der Einnahme von Phenothiazinen ist eher von der täglichen Gesamtdosis als von der kumulativen Menge des Medikaments abhängig. Thioridazin-Toxizität bei Dosierungen von weniger als 800 mg/Tag ist selten, obwohl Fälle mit niedrigeren Dosen über mehrere Jahre hinweg berichtet wurden. Bei höheren Dosen kann die Toxizität schnell auftreten, sogar innerhalb von Wochen. Unabhängig von der Dosis sollten Patienten, die Thioridazin einnehmen, regelmäßig auf Anzeichen von Toxizität überwacht werden.

Chlorpromazin-Netzhauttoxizität ist selten und tritt typischerweise nur auf, wenn hohe Dosen verabreicht werden (d.h. >2400 mg/Tag).

Pentosan-Makulopathie. Dieses Bild wurde ursprünglich auf der Website der Retina Image Bank® veröffentlicht. John S. King, MD, Kent Zocchi, MD. Fotografin Karin. Pentosan-Makulopathie. Retina Image Bank. 2018; Bildnummer 28442. © the American Society of Retina Specialists.

Pentosanpolysulfat-Natrium (PPS)

PPS ist ein Medikament, das hauptsächlich zur Behandlung von interstitieller Zystitis eingesetzt wird und von dem kürzlich festgestellt wurde, dass es mit einer pigmentären Makulopathie in Verbindung steht. Toxizität wird typischerweise nach chronischer Einnahme des Medikaments (>15 Jahre) berichtet. Frauen sind aufgrund der höheren Prävalenz der interstitiellen Zystitis im Vergleich zu Männern häufiger betroffen. Häufige Symptome sind verschwommenes Sehen, Leseschwierigkeiten, Metamorphopsie, parazentrale Skotome und verlängerte Dunkeladaptation. Zu den Anzeichen gehören parafoveale pigmentierte Ablagerungen auf der Ebene des RPE, vitelliforme Ablagerungen und eine fleckige parazentrale RPE-Atrophie, die ähnlich wie eine Musterdystrophie aussieht.

Diagnostische Untersuchung

• FAF: Gesprenkelte Hyperautofluoreszenz im hinteren Pol mit peripapillärer Ausdehnung. Die hyperfluoreszierenden Flecken entsprechen den bei der klinischen Untersuchung festgestellten vitelliformen Läsionen.
• Nahinfrarot-Reflexionsbildgebung (NIR): Punktförmige Bereiche mit Hyperreflexion, die den bei der klinischen Untersuchung festgestellten hyperpigmentierten Bereichen entsprechen.
• SD-OCT: Fokale knotige RPE-Exkreszenzen und späte RPE-Atrophie mit Ausdünnung der äußeren Netzhaut.
• ERG: ff-ERG kann angesichts der lokalisierten Makulopathie normal sein. mf-ERG zeigt variable leichte bis mäßige Abschwächung der von Zapfen und Stäbchen abgeleiteten Antworten.
• Perimetrie: Kann funktionelle Defizite aufzeigen, die von verminderten fovealen Schwellenwerten bis zu großen parazentralen Skotomen reichen.

Risikofaktoren

Das Toxizitätsrisiko bei PPS steigt signifikant bei Patienten, die mehr als 1500 g ausgesetzt waren. Die durchschnittliche gemeldete Therapiedauer zum Zeitpunkt der Vorstellung lag zwischen 15 und 20 Jahren und die durchschnittliche kumulative Dosis zwischen 2263 und 3375,4 g. Einige Experten haben ein Screening empfohlen, das eine anfängliche Basisuntersuchung mit OCT-, NIR- und FAF-Bildgebung sowie eine jährliche Nachuntersuchung umfasst, obwohl keine einheitlichen Leitlinien veröffentlicht wurden.

MEK-Inhibitoren

MEK-Inhibitor-induzierte multifokale seröse Netzhautablösungen. Bild aus Corradetti G, Violanti S, Au A, et al. Wide field retinal imaging and the detection of drug associated retinal toxicity. Int J Ret Vit 2019;5(26). Verwendung unter Creative Commons CC BY.

MEK-Inhibitoren sind eine neue Klasse von Chemotherapeutika, die zur Behandlung des metastasierten Melanoms durch Hemmung des MEK-Enzyms eingesetzt werden. Sie werden häufig in Verbindung mit BRAF-Inhibitoren eingesetzt. Trametinib, Cobimetinib und Binimetinib sind derzeit von der FDA zugelassene Medikamente aus dieser Klasse. Die am häufigsten beschriebene Augenmanifestation im Zusammenhang mit MEK-Inhibitoren ist eine bilaterale multifokale seröse Netzhautablösung mit mindestens einem Herd, der die Fovea betrifft. Man nimmt an, dass der Mechanismus auf eine RPE-induzierte Funktionsstörung mit nachfolgender Ansammlung von subretinaler Flüssigkeit zurückzuführen ist.

SD-OCT ist äußerst hilfreich, um das Ausmaß und die Lage der serösen Ablösungen genau zu bestimmen. Die Flüssigkeitscharakteristika, die auf dem SD-OCT zu sehen sind, können als kuppelartig, raupenförmig, wellenförmig und spaltend beschrieben werden. Diese Merkmale können bei der Unterscheidung der MEK-Inhibitor-assoziierten serösen Ablösungen von der zentralen serösen Chorioretinopathie (CSR) hilfreich sein. Darüber hinaus zeigen MEK-Inhibitor-assoziierte seröse Abhebungen keine Anzeichen von Aderhautanomalien, fokalen RPE-Defekten oder Leckagen auf FAF, FA oder SD-OCT, wie sie bei CSR zu erwarten wären.

Die Erkrankung kann Tage bis Wochen nach Beginn der Therapie auftreten. Die visuellen Symptome sind in der Regel minimal und die Flüssigkeit bildet sich oft spontan zurück. Bei hartnäckigen Fällen führt das Absetzen des Medikaments in der Regel zu einer vollständigen Rückbildung.

Gefäßschäden

Verschiedene Wirkstoffe können Toxizität verursachen, indem sie das retinale Gefäßsystem schädigen, entweder durch direkte Verstopfung der Blutgefäße durch Partikel, durch Induktion eines hyperkoagulierbaren Zustands oder durch beides. Zu den Medikamenten, die das retinale Gefäßsystem schädigen, gehören Alkylierungsmittel (Cisplatin, BCNU), Talkum, orale Kontrazeptiva, intravitreale Aminoglykoside, intrakamerales Vancomycin, Interferon, Tacrolimus, Gemcitabin, Methamphetamin/Kokain, Mutterkornalkaloide und rezeptfreies Phenylpropranolamin.

Talkumretinopathie. Dieses Bild wurde ursprünglich auf der Website Retina Image Bank® veröffentlicht. Allen Chiang, MD. Talc Retinopathy. Retina Image Bank. 2012; Bildnummer 811. © the American Society of Retina Specialists.

Talk

Talk-Retinopathie tritt typischerweise bei intravenös Drogenabhängigen auf, die orale Medikamente, die Talk als inerten Füllstoff enthalten, zerkleinern und intravenös injizieren. Die Talkpartikel lagern sich in den Lungengefäßen ab und gelangen schließlich in die Endarteriolen der Netzhaut. Glitzernde Kristalle in den Endarteriolen sind das typische Erscheinungsbild. Es kann sich eine ischämische Retinopathie mit kapillarer Nonperfusion, Mikroaneurysmen, Watteflecken, venösen Schlingen und schließlich Neovaskularisation entwickeln.

Aminoglykosid-Antibiotika (intravitreal)

Die intravitreale Injektion von Aminoglykosid-Antibiotika ist extrem toxisch für das hintere Segment. Gentamicin ist das giftigste Aminoglykosid, gefolgt von Tobramycin und Amikacin. Der Fundus zeigt intraretinale Blutungen, Netzhautödeme, Watteflecken, Arteriolenverengungen, Venenperlen und schwere Netzhautinfarkte. Die Pathologie zeigt eine Verstopfung der retinalen Gefäße durch Granulozyten. Das OCT zeigt akut ein inneres Netzhautödem mit anschließender Ausdünnung.

Faktoren, die die Toxizität verschlimmern können, sind u. a. eine intravitreale Injektion mit zum hinteren Pol gerichteter Nadelspitze und eine erhöhte Injektionsgeschwindigkeit. Patienten, die versehentlich eine Injektion erhalten, sollten sich sofort einer Pars-plana-Vitrektomie und Lavage unterziehen. Nach der Operation sollten sie in eine aufrechte Position gebracht werden, um zu verhindern, dass die Schwerkraft verbleibende Arzneimittelmoleküle in das hintere Segment leitet.

Hämorrhagische okklusive Netzhautvaskulitis nach Verabreichung von intrakameralem Vancomycin. © 2020 American Academy of Ophthalmology

Vancomycin (intrakameral)

Es wurde berichtet, dass intrakamerales Vancomycin eine hämorrhagische okklusive retinale Vaskulitis nach Verwendung als Endophthalmitisprophylaxe am Ende einer Kataraktoperation verursacht. Man nimmt an, dass der Mechanismus mit einer seltenen Überempfindlichkeitsreaktion vom Typ IV zusammenhängt, die etwa eine Woche nach der Verabreichung eine Schädigung des Gefäßendothels verursacht. Bei der klinischen Untersuchung zeigen sich intraretinale Blutungen, Gefäßverschlüsse und eine Ischämie der Netzhaut. Die Prognose ist oft schlecht, obwohl eine frühzeitige Erkennung und Behandlung zu besseren Ergebnissen führen kann. Die Behandlung umfasst hochdosierte Kortikosteroide, antivirale Medikamente, Anti-VEGF-Injektionen und Pars-plana-Vitrektomie.

Interferon

Interferon wird bei der Behandlung verschiedener maligner Erkrankungen eingesetzt. Die systemische Therapie wurde mit Watteflecken, intraretinalen Blutungen, Venenverschlüssen, Arterienverschlüssen, CME und ischämischer Optikusneuropathie in Verbindung gebracht. Der genaue Mechanismus der Toxizität ist unbekannt, es wird jedoch vermutet, dass er mit einer Beeinträchtigung der retinalen Mikrozirkulation zusammenhängt. Die Sehschärfe ist in der Regel nicht beeinträchtigt, wenn nur Watteflecken und Netzhautblutungen vorhanden sind. Die Veränderungen treten typischerweise 4-8 Wochen nach Beginn der Therapie auf und bilden sich in der Regel nach Beendigung der Behandlung zurück. Patienten mit Grunderkrankungen wie Diabetes oder Bluthochdruck hatten ein höheres Risiko für eine Retinopathie.

Zystoides Makulaödem (CME)

Verschiedene Wirkstoffe können ein zystoides Makulaödem verursachen, darunter topisches Epinephrin, Nikotinsäure, topisches Latanoprost, Antiröhrchenmittel (Paclitaxel, Docetaxel), Fingolimod, Imatinib, Glitazone (Rosiglitazon, Pioglitazon) und Trastuzumab. Bei Nikotinsäure und den Antiröhrchenmitteln Paclitaxel und Doxetaxel tritt der CME nicht auf FA auf. In den meisten Fällen verschwindet das CME mit dem Absetzen der Medikamente. In Fällen, in denen das CME refraktär ist oder der auslösende Wirkstoff nicht abgesetzt werden kann, können verschiedene Behandlungen für das CME erprobt werden, einschließlich topischer entzündungshemmender Mittel, sub-Tenon oder intravitrealer Kortikosteroide und topischer oder oraler Karbonatanhydrasehemmer.

Kristalline Retinopathie

Siehe vorherigen Abschnitt.

Tamoxifen kristalline Retinopathie. Dieses Bild wurde ursprünglich auf der Website Retina Image Bank® veröffentlicht. David Callanan, MD. Tamoxifen-Toxizität. Retina Image Bank. 2014; Bildnummer 15791. © the American Society of Retina Specialists.

Tamoxifen

Tamoxifen ist ein Anti-Östrogenmittel, das zur Behandlung bestimmter Krebsarten eingesetzt wird. Die Netzhauttoxizität besteht aus kristallinen Ablagerungen im Inneren der Netzhaut, Makulaödemen und punktförmigen Pigmentveränderungen. Die Hornhauttoxizität kann eine Wirbelkeratopathie umfassen. Sehschärfe und Farbensehen können vermindert sein. Zusätzliche Tests können bei der Diagnosestellung und der Unterscheidung dieser Entität von der makulären Teleangiektasie Typ 2 hilfreich sein, die in ihren frühen Stadien der Tamoxifen-Retinopathie ähnlich sein kann.

• OCT: hyperreflektierende punktförmige Läsionen in der inneren Netzhaut mit oder ohne CME; in frühen Stadien kann eine foveale Zyste ähnlich wie bei makulärer Teleangiektasie Typ 2 auftreten
• FA: spätes fokales Staining in der Makula, das mit CME vereinbar ist
• FAF: normale oder makuläre Hypofluoreszenz mit fovealer Hyperfluoreszenz
• ERG: verminderte photopische und skotopische a- und b-Wellenamplituden
• EOG: kann vermindertes Arden-Verhältnis zeigen

Toxizität manifestiert sich typischerweise nach 2-3 Jahren, obwohl sie von der täglichen Dosis abhängt. Hohe Dosen (60-100 mg/Tag) können sich bereits 1 Jahr nach Beginn der Behandlung manifestieren, während es bei niedrigeren Dosen (10-20 mg/Tag) Jahre dauern kann, bis sie sich manifestieren. Patientinnen mit hohem BMI und Dyslipidämie haben ein höheres Risiko, eine Tamoxifen-Retinopathie zu entwickeln.

Die Sehfunktion und das Makulaödem verbessern sich in der Regel nach Absetzen des Medikaments, obwohl die kristallinen Ablagerungen bestehen bleiben. Persistierende Makulaödeme können mit einer intravitrealen Anti-VEGF-Therapie, intravitrealen Kortikosteroiden oder oralen Karbonatanhydrasehemmern behandelt werden.

Canthaxanthin-Kristallin-Retinopathie. Dieses Bild wurde ursprünglich auf der Website Retina Image Bank® veröffentlicht. Alex P. Hunyor, MD. Canthaxanthin-Makulopathie RE. Retina Image Bank. 2013; Bildnummer 3347. © the American Society of Retina Specialists.

Canthaxanthin

Canthaxanthin ist ein natürlich vorkommendes Carotinoid, das als Lebensmittelfarbstoff, zur Behandlung von Vitiligo/Photosensitivitätsstörungen und als Bräunungsmittel verwendet werden kann. Bei hohen Dosen (Gesamtdosis >19 g über 2 Jahre) wurde eine ringförmige Ablagerung von oberflächlichen gelb-orangenen Kristallen beschrieben. Während die Kristalle klinisch nur im hinteren Augenabschnitt zu beobachten sind, hat die Histopathologie die Kristalle in der gesamten inneren Netzhaut und im Ziliarkörper nachgewiesen. Die meisten Patienten sind in der Regel asymptomatisch und haben eine normale FA. Nach Absetzen der Behandlung können sich die Kristalle über 20 Jahre hinweg langsam auflösen.

Methoxyfluran

Methoxyfluran ist ein inhalatives Anästhetikum. Bei längerer Anwendung können sich Calciumoxalatkristalle in den Nieren und anderen Geweben ablagern. Diese gelb-weißen, punktförmigen Kristalle finden sich im hinteren Pol und periarteriell. Histologisch sind sie in der inneren Netzhaut und im RPE zu finden.

Checkpoint-Inhibitoren

Checkpoint-Inhibitoren sind eine gezielte Form der Krebsimmuntherapie, die darauf abzielt, das Immunsystem gegen Krebszellen zu aktivieren. Dazu gehören derzeit Ipilimumab, Pembrolizumab, Nivolumab, Cemiplimab, Atezolizumab, Avelumab und Durvalumab. Die Mehrzahl der okulären Nebenwirkungen steht im Zusammenhang mit induzierten Autoimmunreaktionen. Zu den häufigsten okulären Nebenwirkungen gehören das Syndrom des trockenen Auges und eine Myasthenia gravis-ähnliche okuläre Myopathie. Im hinteren Augenabschnitt ist die häufigste Manifestation die Uveitis, typischerweise anterior mit oder ohne CME, obwohl auch posteriore Uveitis, Panuveitis, retinale Vaskulitis, seröse Netzhautablösungen und andere beschrieben wurden. Die Behandlung kann je nach Schweregrad der Entzündung eine topische, lokale oder systemische Kortikosteroidtherapie umfassen. Der Patient sollte in enger Zusammenarbeit mit einem Onkologen behandelt werden.

BRAF-Inhibitoren

BRAF-Inhibitoren sind niedermolekulare Hemmstoffe, die auf das BRAF-Protein abzielen und zur Behandlung des metastasierten kutanen Melanoms eingesetzt werden. Sie können in Verbindung mit MEK-Inhibitoren eingesetzt werden. Die am häufigsten gemeldete Nebenwirkung ist eine anteriore Uveitis, obwohl auch über Panuveitis und Vogt-Koyanagi-Harada (VKH)-ähnliche Uveitis berichtet wurde. Die Behandlung der Entzündung umfasst topische, lokale oder systemische Kortikosteroide. Wenn der Sehverlust schwer und unkontrolliert ist, kann das Medikament abgesetzt werden.

Rifabutin hypopyon Uveitis. Bild aus Smith WM, Reddy MG, Hutcheson KA, et al. Rifabutin-associated hypopyon uveitis and retinal vasculitis with a history of acute myeloid leukemia. J Ophthal Inflammation Infect 2012;2:149-152. Verwendung unter Creative Commons CC BY.

Rifabutin

Rifabutin wird zur Behandlung und Vorbeugung einer disseminierten Mycobacterium avium-complex-Infektion eingesetzt. Eine Minderheit von Patienten, die mit höheren Dosen (300 bis >450 mg/Tag) behandelt werden, kann 2 Wochen bis 14 Monate nach Behandlungsbeginn eine Uveitis entwickeln. Die Uveitis ist in der Regel bilateral und anterior und kann ein Hypopyon verursachen, das eine infektiöse Endophthalmitis simuliert. Systemisches Fluconazol, Clarithromycin und Proteaseinhibitoren können die Toxizität aufgrund ihrer Hemmung des Rifabutin-Metabolismus durch das CYP450-System verstärken. Die Behandlung kann Kortikosteroide, eine Dosisanpassung oder das Absetzen des Medikaments umfassen.

Cidofovir

Cidofovir ist ein Nukleotid-Analogon, das die virale DNA-Polymerase hemmt und zur Behandlung von CMV-Retinitis eingesetzt wird. Intravenöses und intravitreales Cidofovir wurde mit anteriorer Uveitis, Hypotonie und Sehverlust in Verbindung gebracht. Bei Patienten mit niedriger CD4-Zahl und höherer Virämie unter antiretroviraler Therapie besteht ein erhöhtes Risiko für die Entwicklung einer Cidofovir-assoziierten Uveitis. Es wurde auch ein erhöhtes Risiko für eine Uveitis mit Immunregeneration festgestellt. Die Behandlung zielt darauf ab, die Entzündung zu kontrollieren und Hypotonie zu verhindern, einschließlich topischer Kortikosteroide, Zykloplegika, Ibopamin und orales Probenecid.

Sulfa-Derivate

Sulfa-Derivate können eine idiosynkratische Reaktion hervorrufen, bei der es zu einer Schwellung des Ziliarkörpers, einem Aderhauterguss oder beidem kommt, mit anschließender Vorwärtsbewegung des Linsen-Iris-Diaphragmas und daraus resultierender Myopie und Netzhautfalten. Netzhautfalten treten typischerweise bei jungen Patienten auf. Die Symptome klingen in der Regel nach Absetzen des auslösenden Medikaments ab. Zu dieser Medikamentenklasse gehören Sulfa-Antibiotika, Acetazolamid, Chlorthalidon, Disothiazid, Ethoxyzolamid, Hydrochlorothiazid, Metronidazol, Sulfonamide, Topiramat und Triamteren.

Alkylnitrite

Poppers Makulopathie. Bild aus Borrelli E, Sacconi R, Querques G. Middle-aged Man With Foveal Photoreceptor Loss. JAMA Ophthalmol. 2019;137(11):1325-1326. Use under the CC-BY License Permission.

Alkylnitrite sind eine Gruppe flüchtiger inhalativer Missbrauchsstoffe, die umgangssprachlich als „Poppers“ bezeichnet werden. Die meisten bekannten Fälle betreffen die Verbindung Isopropylnitrit. Man nimmt an, dass die Toxizität auf die massive Freisetzung von Stickstoffmonoxid zurückzuführen ist, die zu einer Schädigung der Photorezeptoren führt.

Die Patienten können sich mit verminderter zentraler Sehschärfe, Zentralskotom, Metamorphopsie und Phosphenen vorstellen, wobei die klinische Untersuchung von normal bis zu gelben fovealen Läsionen reicht. Das SD-OCT ist bei der Diagnose äußerst hilfreich und kann subfoveale Schäden aufzeigen, die von einer Unterbrechung der IS/OS-Grenze über vitelliforme Läsionen bis hin zu IS/OS-Mikrolochdefekten reichen. Das Erscheinungsbild kann dem eines Lichtschadens ähnlich sein. Nach Beendigung des Drogenmissbrauchs ist eine teilweise, manchmal auch vollständige Rückbildung der Schädigung möglich.

ALK-Inhibitoren

ALK-Inhibitoren sind eine neue Form der Chemotherapie, die das ALK-Enzym hemmen, das beim nicht-kleinzelligen Lungenkarzinom vorkommt. Zu ihnen gehören Crizotinib, Ceritinib, Alectinib, Brigatinib und Lorlatinib. Frühe klinische Studiendaten zeigten, dass die häufigste Nebenwirkung eine gestörte Hell-Dunkel-Adaptation mit visuellen Phänomenen war, die sich mit der Dauer der Therapie verbesserte.

Zusätzliche Ressourcen

• The National Registry of Drug-Induced Ocular Side Effects
• Ryan’s Retina, 7th edition.

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