Jo Mitchell, eine 18-jährige Schülerin aus Ohio, besucht die North Shore High School in der Hoffnung, die Carnegie Mellon University zu besuchen, die Alma Mater ihrer verstorbenen Mutter. An ihrem ersten Tag trifft sie jedoch auf eine Clique namens „The Plastics“, bestehend aus Mandi Weatherly, der selbsternannten Anführerin, Chastity Meyer, dem ditzigen Mädchen mit einer rasenden Libido, und Hope Plotkin, einer Hypochonderin. Jo lernt auch Abby Hanover kennen, die Mandi als Rivalin ansieht. Obwohl Jo versucht, den Plastics aus dem Weg zu gehen, kommt es zu Konflikten zwischen ihnen und Abby.
Jos Vater ist Mechaniker und baut Motoren für NASCAR-Rennen um. Infolgedessen wird sie selbst eine recht gute Mechanikerin und besucht schließlich einen Werkstattkurs für Fortgeschrittene, wo sie Tyler (Diego Boneta) kennenlernt und sich in ihn verliebt. Ihr wichtigstes Fortbewegungsmittel ist ein Vespa-Roller. Eine Off-Stimme verrät, dass Jos Mutter starb, bevor sie ein Jahr alt war.
Nachdem Jo Abby nach Hause gefahren hat, lernt sie Abbys Vater kennen, einen erfolgreichen Werbefilm-Unternehmer, der ihr anbietet, Abbys Studiengebühren zu bezahlen, wenn sie mit Abby befreundet bleibt. Jo nimmt das Angebot widerwillig an, weil sie auf die Carnegie Mellon gehen möchte. Jo, Tyler und Abby werden enge Freunde, während Jo erfährt, dass Tyler der Stiefbruder von Mandi ist. Mandi eskaliert auch ihren Krieg der Streiche, bei dem sie u.a. künstlichen Süßstoff und Kaffee verwendet, um einen Motor zu zerstören, der von Jo’s Vater repariert wird.
Als Jo und Abby erfahren, dass Mandi eine Geburtstagsparty schmeißen will, beschließt Jo, dass Abby selbst eine Party schmeißen soll; Abbys Party ist eine Party für alle, im Gegensatz zu Mandi’s „invite only“-Party. Nachdem die Plastics niemanden in Mandis Haus sehen, aber die Musik von Abbys Party hören, lassen sie Hope Brechmittel in die dort bestellte Pizza tun. Nachdem Jo bemerkt hat, dass die Pizza komisch riecht, sieht sie, dass Hope auch den Pizzaboten bezahlt hat, und versteckt sie. Als die Plastics zu der Party gehen, sehen sie niemanden kotzen. Gerade als Nick, Mandis Freund, kein Essen sieht, gibt Jo ihm die gespritzte Pizza zu essen; nachdem Mandi ihn vor Jo geküsst hat, erbricht er sich auf ihr.
Jo, Abby und ein weiteres ausgestoßenes Mädchen, der Schulzeitungsreporter Quinn, gründen eine neue Clique, die sich „Anti-Plastics“ nennt, und verüben eine Reihe von Streichen gegen Chastity und Hope. Jo kandidiert gegen Mandi für den Homecoming Court und ihre Kampagne bedroht die Beziehung von Tyler und Jo. Als Jo versucht, das Geld zurückzugeben, das Sidney Hanover ihr für ihre Freundschaft mit Abby gegeben hatte, belauscht Mandi ihren Lauf und nutzt diese Information gegen sie. Das führt dazu, dass Tyler und die „Anti-Plastics“ gegen sie vorgehen, da sie sich Mandis Persönlichkeit zuwendet.
Mandi und Nick stehlen das Geld des Homecoming Courts, das an eine Tierschutzorganisation gespendet werden soll. Mandi versteckt das Geld in Jo’s Schuppen und gibt Direktor Duvall eine anonyme Notiz, die besagt, dass das Geld dort ist. Dank eines unwissentlichen Verrats von Quinn wird Jo von der Schule verwiesen, aber nicht bevor sie Mandi findet und sie zu einem Flag-Football-Spiel herausfordert. Mandi lehnt ab, bis ihr klar wird, dass sie gewinnen muss, um beliebt zu bleiben, und willigt dann widerwillig ein.
Tyler und die anderen Anti-Plastics versuchen, Jo mit Hilfe des Technikers der Schule, Elliott, zu helfen, ihre Unschuld zu beweisen. Nachdem die Anti-Plastics die Plastics beim Flag-Football besiegt haben, werden Mandi und Nick verhaftet, nachdem Elliott Bilder davon gefunden hat, wie sie das Geld in Jo’s Haus platziert haben, und sie an alle Handys der Zuschauer beim Spiel schickt. Direktor Duvall entschuldigt sich bei Jo für die Verwechslung. Auf dem Homecoming-Tanz der Schule werden Abby und Elliott zum König und zur Königin gewählt (dank Jo, die aus dem Wettbewerb ausscheidet), und Jo und Tyler küssen sich.
Der Film endet damit, dass Jo und Abby beschließen, gemeinsam die Carnegie Mellon University zu besuchen, während Tyler die Penn State University besucht (vermutlich mit einem Fußballstipendium), die nur eine kurze Autofahrt von Carnegie Mellon entfernt ist, und Quinn die Position einnimmt, die sie schon lange begehrt – die Anführerin der Plastics. Obwohl Mandi und Nick Sozialstunden ableisten und ihren Abschluss machen dürfen (auch dank ihrer Eltern, die der Schule eine neue Bibliothek gespendet haben), verlieren sie wegen ihrer grausamen Taten ihre Beliebtheit, was Mandi einen schlechten Ruf einbringt. Chastity lernt die Bedeutung ihres Namens, und Hope beginnt, ihre Angst vor Keimen zu überwinden.