Maraviroc (in Europa unter dem Handelsnamen Celsentri und in den USA unter dem Namen Selzentry bekannt) ist das erste zugelassene Medikament aus einer neuen Klasse von antiretroviralen Medikamenten, den sogenannten CCR5-Inhibitoren. Maraviroc verhindert, dass HIV in nicht infizierte Zellen eindringt, indem es den vorherrschenden Eintrittsweg auf der Oberfläche einiger Immunzellen, den CCR5-Rezeptor, blockiert.

Im Jahr 2007 wurde das Medikament in den USA für die Verwendung in Kombination mit anderen antiretroviralen Medikamenten bei behandlungserfahrenen Personen mit einem bestätigten CCR5-tropen Virus zugelassen, und die Marktzulassung in Europa für behandlungserfahrene Personen folgte kurz darauf. Maraviroc erhielt im November 2009 die Zulassung für die Anwendung bei antiretroviral-naiven Patienten in den USA.

Wirksamkeit

ART-erfahrene Patienten

Die Zulassung von Maraviroc für behandlungserfahrene Patienten basierte auf den 24-Wochen-Ergebnissen der MOTIVATE-Studien. (Lalezari) Signifikant mehr Patienten, die Maraviroc zusätzlich zu einer optimierten antiretroviralen Hintergrundtherapie (ART) erhielten, erreichten eine Viruslast von unter 400 Kopien/ml und unter 50 Kopien/ml im Vergleich zu Patienten, die eine optimierte Hintergrundtherapie plus ein Placebo erhielten.

MOTIVATE 1 und 2 waren Studien der Phase IIb/III, die die Sicherheit und Wirksamkeit von Maraviroc untersuchen sollten. Beide Studien hatten ein ähnliches Design und bezogen hochgradig behandlungserfahrene Personen mit CCR5-tropem HIV ein. MOTIVATE 1 fand in den USA und Kanada statt, MOTIVATE 2 schloss Personen aus Europa und Australien sowie aus Nordamerika ein.

Eingeschlossen wurden Personen mit CCR5-tropem HIV und einer Viruslast von über 5000 Kopien/ml bei laufender Behandlung. Alle Teilnehmer wiesen eine Resistenz gegen mindestens einen Wirkstoff aus jeder der drei wichtigsten Arzneimittelklassen auf, darunter mindestens zwei Proteaseinhibitoren. In beiden Studien erhielten die Teilnehmer eine Hintergrundtherapie, die durch Resistenztests optimiert wurde. (Nelson) Anschließend erhielten sie nach dem Zufallsprinzip entweder ein Placebo, eine einmal täglich verabreichte Dosis von 300 mg Maraviroc oder eine zweimal täglich verabreichte Dosis von 150 mg des Arzneimittels. Die Maraviroc-Dosis, die die Probanden in den Behandlungsarmen der Studie erhielten, wurde durch die Medikamente in ihrem Hintergrundregime bestimmt.

Anzumerken ist, dass 69 % der Gruppe mit einmal täglichem Maraviroc und 75 % der Gruppe mit zweimal täglichem Maraviroc zwei oder weniger aktive Medikamente in ihrem Hintergrundregime hatten. Keiner der Teilnehmer verwendete geboostetes Darunavir und etwa 10 % hatten geboostetes Tipranavir in ihrem Regime. (Fatkenheuer) (Gulick)

Der Anteil der Personen mit nicht nachweisbarer Viruslast ging nach Woche 24 in den Maraviroc-Behandlungsgruppen leicht zurück, aber in Woche 48 hatten fast 47 % der Personen eine Viruslast unter 50 Kopien/ml gegenüber 16 % in der Placebogruppe. Die Mehrheit der Patienten (~58 %) hatte in Woche 48 eine Viruslast von weniger als 400 Kopien/ml, gegenüber nur 22 % in der Placebogruppe. In beiden Maraviroc-haltigen Behandlungsgruppen kam es zu einem anhaltenden Anstieg der CD4-Zellen (+113 bzw. 122 Zellen/mm3 in der Gruppe mit einmal bzw. zweimal täglicher Behandlung).

Nach 48 Wochen erreichten 61 % der Personen, die zuvor keine Erfahrung mit T-20 hatten und es als Teil einer optimierten ART-Hintergrundtherapie einnahmen, in der Maraviroc-haltigen Behandlungsgruppe mit zweimal täglicher Gabe eine Viruslast von unter 50 Kopien/ml und 71 % in dieser Behandlungsgruppe eine Viruslast von unter 400 Kopien/ml. Bei denjenigen, die bereits Erfahrung mit T-20 hatten, erreichten nur 32 % eine Viruslast von weniger als 50 Kopien/ml. (Gulick)

Die Maraviroc-haltige Behandlung versagt eher bei Personen, die zusätzlich zu dem CCR5-tropischen Virus, das Maraviroc unterdrücken sollte, ein X4-tropisches oder dual/mixed tropic Virus entwickelt hatten. Es wurde jedoch festgestellt, dass die CD4-Zellzahlen selbst bei Personen, bei denen die Maraviroc-Behandlung versagte, höher waren, und wenn die Maraviroc-Behandlung bei denjenigen, bei denen eine Tropismusverschiebung auftrat, abgesetzt wurde, wurde beobachtet, dass sich die Viruspopulation in fast allen Fällen innerhalb eines Monats wieder zum R5-Tropismus zurückverschiebt. (van der Ryst)

ART-naive Patienten

MERIT war eine Phase-III-Studie, in der die Wirksamkeit von Maraviroc (Celsentri / Selzentry) mit der von Efavirenz (Sustiva) in Kombination mit Zidovudin/Lamivudin (Combivir) bei antiretroviral-naiven Patienten verglichen wurde. Alle Studienteilnehmer wurden nach einem Test auf R5-tropische Viren als empfänglich für Maraviroc eingestuft. (Saag, 2007)

In der ersten Analyse hatten die Teilnehmer der Maraviroc-Behandlungsgruppe eine etwas geringere Wahrscheinlichkeit, eine HIV-Viruslast von weniger als 50 Kopien/ml zu erreichen, als die Teilnehmer der Efavirenz-Gruppe. (Zu diesem Zeitpunkt wurde die einmal täglich verabreichte Maraviroc-Gruppe gestoppt und alle Teilnehmer wechselten zur zweimal täglichen Einnahme.) Als jedoch bei der 96-Wochen-Analyse ein erweiterter Tropismus-Test verwendet wurde, um Ergebnisse von Personen auszuschließen, die kein CCR5-tropisches Virus hatten, wurde in den Behandlungsarmen eine vergleichbare virologische Wirksamkeit festgestellt. (Saag, 2009)

In die Studie wurden 721 Personen (29 % Frauen) mit einem Durchschnittsalter von etwa 37 Jahren aufgenommen. Fast 400 stammten aus der nördlichen Hemisphäre und etwas mehr als 300 aus den Ländern der südlichen Hemisphäre (Argentinien, Australien und Südafrika).

In der mit Efavirenz behandelten Gruppe traten mehr AIDS-definierende Krankheiten, unerwünschte Ereignisse vom Grad 3/4 und bösartige Erkrankungen auf (4 gegenüber 1). Nur 4 % (22) der mit Maraviroc behandelten Personen brachen die Therapie aufgrund von unerwünschten Ereignissen ab, verglichen mit fast 14 % (56) in der Efavirenz-Gruppe. Transaminasenanomalien des Grades 3/4 waren in beiden Gruppen ähnlich. In der Maraviroc-Gruppe kam es zu einem geringfügig stärkeren Anstieg der CD4-Zellen, aber die klinische Relevanz dieses Ergebnisses ist unklar.

Bei den Efavirenz-Behandelten traten häufiger neuropsychiatrische Nebenwirkungen wie Schwindel und abnorme Träume auf, während bei den Maraviroc-Behandelten etwas mehr Nasen- und Racheninfektionen und mehr Bronchitis auftraten.

Die Teilnehmer der Efavirenz-Gruppe verzeichneten einen stärkeren Anstieg des Gesamtcholesterins, des Low-Density-Lipoprotein (LDL)-Cholesterins und der Triglyceride (die alle mit einem höheren Risiko für Herzerkrankungen verbunden sind), aber auch einen stärkeren Anstieg des schützenden High-Density-Lipoprotein (HDL)-Cholesterins.

Tropismus-Tests

CCR5-Antagonisten blockieren den CCR5-Co-Rezeptor, einen der beiden Wege, über die HIV in Zellen eindringen kann. Das Virus einer Person kann ausschließlich CCR5-tropisch, CXCR4-tropisch (unter Verwendung des anderen Co-Rezeptors) oder dual- bzw. gemischt-tropisch (unter Verwendung beider Pfade) sein. CCR5-Antagonisten wirken nur gegen CCR5-tropes HIV.

Die British HIV Association empfiehlt, dass vor der Umstellung auf Maraviroc ein Tropismus-Test mit Hilfe eines genotypischen Tests durchgeführt werden sollte.

Einnahme

Maraviroc ist als Filmtablette in den Stärken 150 und 300 mg erhältlich. Es ist für die Verwendung in Kombination mit anderen antiretroviralen Medikamenten zugelassen. Die Standarddosis für Maraviroc beträgt 300 mg zweimal täglich; die Dosis hängt jedoch von den anderen Medikamenten ab, die im Rahmen eines ART-Schemas eingenommen werden.

Zwei zweimal tägliche Dosen von Maraviroc sind zugelassen:

• 150mg Dosis bei Verwendung mit Protease-Inhibitoren (mit Ausnahme von Tipranavir/Ritonavir)
• 300mg Dosis bei Kombination mit Tipranavir/Ritonavir, Efavirenz, Nevirapin, Enfuvirtid und anderen Medikamenten, die keine starken CYP3A-Inhibitoren oder -Induktoren sind.

Maraviroc kann mit oder ohne Nahrung eingenommen werden.

Nebenwirkungen

Die am häufigsten beobachteten Nebenwirkungen von Maraviroc sind Husten, Fieber, Infektionen der oberen Atemwege, Hautausschlag, muskuloskelettale Symptome, Bauchschmerzen und Schwindel.

Bei der Verschreibung von Maraviroc an Personen mit vorbestehender Leberfunktionsstörung oder einer Koinfektion mit Hepatitis B oder C ist Vorsicht geboten. Symptome wie Hautausschlag, Gelbsucht, dunkler Urin, Erbrechen oder Bauchschmerzen sollten untersucht werden. Bei 2 % der Patienten traten unerwünschte Ereignisse des Grades 3-5 auf, zu denen erhöhte Bilirubin-, Amylase-, Lipase-, AST- und ALT-Werte gehörten.

Es gab Bedenken, dass CCR5-Inhibitoren als Klasse ein Risiko für schwerwiegende Lebernebenwirkungen bergen, und die US-amerikanische Gesundheitsbehörde FDA hat in ihrer Zulassung für Maraviroc festgelegt, dass das Produktetikett einen Warnhinweis zur Lebertoxizität enthalten sollte.

Im Abschnitt „Warnhinweise/Vorsichtsmaßnahmen“ der Packungsbeilage wird auch auf die Möglichkeit eines erhöhten Risikos von Herz-Kreislauf-Erkrankungen wie Herzinfarkt oder Schwindel beim schnellen Aufstehen hingewiesen, insbesondere bei Personen mit vorbestehender Nierenfunktionsstörung.

Nach 48 Wochen durchgeführte Sicherheitsanalysen zeigen weiterhin keine unerwarteten unerwünschten Ereignisse. Es gab keinen Unterschied zwischen der Placebo- und der Maraviroc-Gruppe in Bezug auf die Abbruchrate aufgrund von unerwünschten Ereignissen (etwa 6 %) oder in Bezug auf schwerwiegende unerwünschte Ereignisse (Grad 3-4, etwa 17 %). (Hardy)

Resistenz

Resistenz gegen Maraviroc entsteht durch das Entweichen von X4-tropischen Viren, die durch die Wirkung von Maraviroc als CCR5-Antagonist nicht unterdrückt werden.

Insgesamt traten in der MOTIVATE-Studie mehr Behandlungsabbrüche auf, und zwar schneller, bei Personen, die eine Verschiebung weg von rein R5-tropischen Viren entwickelten. Zu Studienbeginn hatten 751 mit Maraviroc behandelte Personen ein rein R5-tropisches Virus. Davon traten 63 Behandlungsabbrüche bei Personen auf, die ein X4-tropes oder duales/gemischtes Virus entwickelt hatten, im Vergleich zu 35 Abbrüchen bei Personen, die weiterhin nur ein R5-tropes Virus aufwiesen. Die Zeit bis zum Versagen mit einem X4- oder dual/mixed-Virus war etwa 30 Tage kürzer als bei einem Versagen mit einem R5-tropischen Virus.

Obwohl es nicht überraschend war, dass das Versagen der Behandlung mit dem Auftreten eines X4- oder dual-tropischen Virus verbunden sein würde, war ein weniger erwartetes Ergebnis, dass eine Zunahme der CD4-Zellzahl auch dann zu beobachten war, wenn die Maraviroc-Behandlung virologisch versagte. (van der Ryst)

Maraviroc weist keine Kreuzresistenz gegenüber Arzneimitteln anderer Klassen auf.

Wirkstoffwechselwirkungen

Als Substrat des Enzyms CYP3A4 hat Maraviroc potenzielle Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln, die durch dieses Enzym abgebaut werden. Wenn Maraviroc zusammen mit CYP3A-Hemmern verabreicht wird, sollte die Dosis auf 150 mg zweimal täglich reduziert werden. Zu diesen Arzneimitteln gehören die meisten Proteaseinhibitoren (außer Tipranavir/Ritonavir), Ketoconazol, Itraconazol, Clarithromycin, Nefazadon, Telithromycin und andere. (Muirhead) (Abel)

Die Maraviroc-Dosierung muss in Gegenwart einer Reihe von Arzneimitteln aufgrund ihrer Auswirkungen auf den Metabolismus durch das Cytochrom-p450-System erhöht werden. Die zweimal tägliche Dosis von 600 mg Maraviroc sollte mit allen CYP3A-Induktoren (ohne CYP3A-Inhibitor), einschließlich Efavirenz, Rifampicin, Carbamazepin, Phenobarbital und Phenytoin, angewendet werden.

Etravirin (Intelence), ein starker Induktor des Cytochrom p450 CYP3A4-Stoffwechselweges, beschleunigt den Metabolismus von Maraviroc enorm und reduziert die Gesamtkonzentration von Maraviroc über einen Zeitraum von 12 Stunden um 53 % (AUC12) und die Spitzenkonzentration von Maraviroc (Cmax) um 60 %. Folglich beträgt die empfohlene klinische Dosis für Maraviroc zusammen mit Etravirin 600 mg zweimal täglich, wenn der Patient nicht gleichzeitig einen starken CYP3A4-Inhibitor, wie z. B. einen Protease-Inhibitor, einnimmt. Wenn Maraviroc jedoch zusammen mit Etravirin und Darunavir verabreicht wird, ist die zweimal tägliche Dosis von 150 mg ausreichend. Die gleichzeitige Verabreichung von Etravirin/Darunavir/Ritonavir mit Maraviroc erhöhte die Exposition von Maraviroc um 210 % (AUC12) und die Spitzenwerte (Cmax) um 77 % im Vergleich zu Maraviroc allein.

Diese Ergebnisse, bei denen die Kombination eines potenten Induktors des CYP-vermittelten Metabolismus (Etravirin) und eines potenten Inhibitors des CYP-vermittelten Metabolismus (Darunavir/Ritonavir) zu einem Nettoanstieg der Maraviroc-Konzentrationen führt, stehen im Einklang mit früheren Daten zu Induktor/Inhibitor-Kombinationen, bei denen der Nettoeffekt eine Hemmung zu sein scheint.

Daten zur Pharmakokinetik von Etravirin zeigten keine Auswirkungen von Maraviroc auf die Pharmakokinetik von Etravirin. Daher ist keine Dosisanpassung von Etravirin erforderlich. Die Dosis beträgt weiterhin 200 mg zweimal täglich. Sicherheitsdaten aus der Studie deuten darauf hin, dass die gleichzeitige Verabreichung von Etravirin und Maraviroc im Allgemeinen sicher und gut verträglich ist.

Kinder

Maraviroc ist in der Europäischen Union für die Anwendung bei behandlungserfahrenen Kindern ab 2 Jahren und einem Gewicht von 10 kg oder mehr zugelassen.

Schwangerschaft

Es liegen keine ausreichenden Informationen über die Auswirkungen von Maraviroc auf den Fötus vor, jedoch keine Hinweise auf ein mögliches Schadenspotenzial aus Tierstudien. Die Blutspiegel von Maraviroc sind in der Schwangerschaft nicht signifikant verändert.