Asymmetrische Mannich-Reaktionen
Für asymmetrische Mannich-Reaktionen wurden Fortschritte erzielt. Bei richtiger Funktionalisierung hat die neu gebildete Ethylenbrücke im Mannich-Addukt zwei prochirale Zentren, die zu zwei diastereomeren Enantiomerenpaaren führen. Die erste asymmetrische Mannich-Reaktion mit einem unmodifizierten Aldehyd wurde mit (S)-Prolin als natürlich vorkommendem chiralem Katalysator durchgeführt.
Die Reaktion findet zwischen einem einfachen Aldehyd, wie Propionaldehyd, und einem von Ethylglyoxylat und p-Methoxyanilin (PMP = Paramethoxphenyl) abgeleiteten Imin statt, katalysiert durch (S)-Prolin in Dioxan bei Raumtemperatur. Das Reaktionsprodukt ist diastereoselektiv mit einer Präferenz für die syn-Mannich-Reaktion 3:1, wenn der Alkylsubstituent am Aldehyd eine Methylgruppe ist oder 19:1, wenn die Alkylgruppe die viel größere Pentylgruppe ist. Von den beiden möglichen Synaddukten (S,S) oder (R,R) ist die Reaktion auch enantioselektiv, wobei das (S,S)-Addukt mit einem Enantiomerenüberschuss von mehr als 99 % bevorzugt wird. Diese Stereoselektivität wird im folgenden Schema erläutert.
Prolin tritt in einen katalytischen Zyklus ein, indem es mit dem Aldehyd unter Bildung eines Enamins reagiert. Die beiden Reaktanten (Imin und Enamin) stehen für die Mannich-Reaktion in einer Reihe, wobei die Si-Seite des Imins von der Si-Seite des Enamin-Aldehyds angegriffen wird. Die Entlastung von sterischen Spannungen führt dazu, dass der Alkylrest R des Enamins und die Imingruppe bei der Annäherung antiperiplanar sind, was den Syn-Additionsmodus festlegt. Die Enantioselektivität wird außerdem durch Wasserstoffbrückenbindungen zwischen der Prolin-Carbonsäuregruppe und dem Imin kontrolliert. Der Übergangszustand für die Addition ist ein neungliedriger Ring mit Stuhlkonformation mit partiellen Einfachbindungen und Doppelbindungen. Die Prolingruppe wird in den Aldehyd zurückverwandelt, und es entsteht ein einziges (S,S)-Isomer.
Durch Modifizierung des Prolin-Katalysators ist es auch möglich, Anti-Mannich-Addukte zu erhalten.
Eine zusätzliche Methylgruppe, die an Prolin gebunden ist, erzwingt einen spezifischen Enamin-Ansatz, und der Übergangszustand ist nun ein 10-gliedriger Ring mit Addition im Antimodus. Die Diastereoselektivität beträgt mindestens anti:syn 95:5, unabhängig von der Größe der Alkylgruppe, und das (S,R)-Enantiomer wird mit mindestens 97 % ee bevorzugt.