McCarty wurde 1911 in South Bend, Indiana, als zweiter von vier Söhnen eines Filialleiters der Studebaker Corporation geboren, als diese noch eine Firma für Pferdekutschen war. Als Teenager setzte sich McCarty das Ziel, Arzt und Wissenschaftler zu werden, und er verfolgte eine erfolgreiche Strategie, um sich auf die Aufnahme an der Johns Hopkins University Medical School vorzubereiten, wo er schon früh erfolgreich war. Während seines Studiums an der Stanford University begann er in weiser Voraussicht sein Studium auf dem aufkommenden Gebiet der Biochemie und arbeitete mit James Murray Luck über den Proteinumsatz in der Leber. Im Jahr 1937 begann er seine klinische Ausbildung in der Kinderheilkunde am Harriet Lane Service der Johns Hopkins University. Dort entwickelte McCarty ein besonderes Interesse an Infektionskrankheiten – insbesondere an antibakteriellen Sulfonamid-Arzneimitteln, die gerade Einzug in die Medizin hielten -, das er später durch einen Wechsel an die New York University in Zusammenarbeit mit William Tillett weiterverfolgte. Ein Stipendium des National Research Council im Bereich der medizinischen Wissenschaften und eine freie Stelle im Labor von Oswald T. Avery veranlassten ihn 1941 zu einem Wechsel an die Rockefeller University.

Zu dieser Zeit konzentrierte sich die Forschung im Avery-Labor auf die Pneumokokken-Transformation, die vererbbare Veränderung eines Pneumokokken-Stamms von einer nicht-virulenten, rauen Form zu einer virulenten, glatten, verkapselten Form. Als McCarty im September 1941 an das Rockefeller-Institut kam, waren 13 Jahre seit dieser Entdeckung vergangen, die auch als Griffith-Phänomen bekannt ist. Vor dieser Entdeckung waren die 1920er Jahre von einer Vielzahl unterschiedlicher Beobachtungen über Streptococcus pneumoniae geprägt, bei denen es um den Austausch von Rezeptoren zwischen verschiedenen Bakterien ging, die entweder zusammen in flüssigen Medien wuchsen oder verschiedenen Extrakten und Überständen ausgesetzt waren. Mit wenigen Ausnahmen waren die frühen Forscher auf diesem Gebiet völlig verwirrt über die Unterscheidung zwischen Genotyp und Phänotyp. Kein einziges Experiment wurde von anderen Beobachtern bestätigt, so dass das gesamte Gebiet der „Para-Agglutination“ in Verruf geriet.

Im Jahr 1928 wies Fred Griffith, ein führender britischer Forscher auf dem Gebiet der öffentlichen Gesundheit, jedoch nach, dass die Umwandlung eines Stammes in einen anderen in vivo bei Mäusen erfolgen kann. Kurz nach der Veröffentlichung seiner Ergebnisse wurden diese von mehreren Seiten bestätigt, darunter auch von Averys Labor. Die Analyse stützte sich auf die Serotypisierung: Es war bekannt, dass die phänotypische Differenzierung von Pneumokokkengruppen durch ihre Reaktionen mit spezifischen Antiseren diagnostiziert werden konnte, von denen bereits bekannt war, dass sie chemisch unterschiedliche Kapselpolysaccharide reflektieren. Griffith hatte weder die Mittel noch die Neigung, den verantwortlichen Erreger in Pneumokokkenextrakten zu reinigen und zu identifizieren, der die Serotypveränderungen hervorrief. Aber das Phänomen der Transformation wurde zumindest vage als eine Veränderung dessen verstanden, was wir heute als genetische Faktoren bezeichnen würden.

Obwohl diese Studien manchmal jahrelang unterbrochen wurden, standen sie ab 1928 im Mittelpunkt von Averys Laborarbeit. Um 1940 wurden sie durch Colin MacLeods Bemühungen aktiviert, den chemischen Wirkstoff, der für die Veränderung des Serotyps verantwortlich ist – sei es ein Protein, eine Nukleinsäure oder eine andere Klasse von Molekülen – zu reinigen und nachzuweisen, dass er notwendig und ausreichend ist, um das Griffith-Phänomen zu verursachen. Studien zur Pneumokokken-Transformation waren durch eine Vielzahl von Variablen belastet, die kontrolliert werden mussten, um eine quantitative Schätzung der Transformationsaktivität in Extrakten zu ermöglichen, die verschiedene Reinigungsstufen durchliefen. MacLeod hatte in mehrjähriger Forschungsarbeit mehrere heikle technische Probleme gelöst, um das Versuchssystem als Test für die biologische Aktivität etwas zuverlässiger zu machen. Als McCarty an der Rockefeller University eintraf, hatte das Team von Avery gerade entschieden, dass das aktive Reagenz kein Protein war, so dass es sich entweder um RNA oder DNA handeln musste. Die Fortschritte dieser Forschung in den nächsten drei Jahren sind in McCartys Memoiren The Transforming Principle beschrieben, die er Anfang der 1980er Jahre schrieb.

Als die Reinigung fortschritt, half die Exposition von Extrakten gegenüber kristalliner RNase und Proteinasepräparaten Averys Team bei der Feststellung, dass die biologische Aktivität der Extrakte nicht von RNA oder Protein abhing. Kristalline DNase war bis 1948 nicht verfügbar, aber die biologische Aktivität wurde durch DNase-reiche Gewebeextrakte rasch reduziert. McCartys Ankunft an der Rockefeller University war auch durch einen weiteren Meilenstein gekennzeichnet, nämlich die Entwicklung eines Diphenylamin-Reagenztests, um DNase positiv mit biologischer Aktivität zu korrelieren. Allmählich wurde deutlich, dass das aktive Material in gereinigten Extrakten eine erstaunlich hohe Potenz in Mikrogramm DNA hatte, die die Pneumokokken-Transformation in vitro vollenden konnte.

McCarty, MacLeod und Avery rangen mit dem Beweisstandard, der erforderlich war, um zu behaupten, dass sie die Pneumokokken-Transformation mit hochgereinigter DNA aus Extrakten erreicht hatten. Nach eingehender Prüfung veröffentlichten sie 1944 im Journal of Experimental Medicine, dass es sich bei dem aktiven Material um DNA handelte, ohne Proteine oder andere bekannte Polymere.

Die Wechselfälle der Akzeptanz des Konzepts, dass „Gene DNA sind“, verdienen das wissenschaftliche Lob, das sie erhalten haben. Die Behauptung war in der Tat Gegenstand einer gewaltigen, aber vorhersehbaren Runde von organisierter Skepsis. Manche würden sogar sagen, dass sie einfach ignoriert wurde, aber das ist offensichtlich nicht wahr, zumindest im Fall der New Yorker Forschungseinrichtungen. Die wissenschaftliche Gemeinschaft akzeptiert große wissenschaftliche Behauptungen nicht ohne weiteres, und in diesem Fall gab es Herausforderungen im Zusammenhang mit der Forschung an S. pneumoniae, die es besonders schwierig machten, andere Forscher für diese Forschung zu gewinnen. Zunächst einmal verfügten nur wenige Menschen über das erforderliche biologische Fachwissen über diesen Erreger – es war gefährlich, mit ihm zu arbeiten, und gleichzeitig war es schwierig, ihn zu züchten. Um seine Virulenz zu testen, musste man Mäuse als selektiven Filter verwenden. Was am meisten fehlte, war die Untersuchung anderer phänotypischer Marker neben dem Kapselpolysaccharid, um festzustellen, inwieweit die Erkenntnisse über das Gen für ein Pneumokokken-Antigen auch für andere metabolische Marker von S. pneumoniae gelten würden.

Allerdings hatte die Mehrheit der Forscher bis 1953, beeinflusst durch die enorme Wirkung der bihelicalen Struktur der DNA von Watson und Crick, die Arbeit von 1944 vollständig akzeptiert. Tatsächlich wurde der formale Beweis, dass die DNA genetisches Material kodiert, erst viel später durch die Laborsynthese von Oligonukleotiden und durch den Nachweis der biologischen Aktivität des genetischen Materials, z. B. der Gene für tRNA oder kleine DNA-Viren, angeglichen. Lange vor diesem formalen Beweis hatten die meisten Kommentatoren den uneingeschränkten heuristischen Wert der Aussage akzeptiert, dass Gene tatsächlich aus DNA bestehen.

In der Zwischenzeit wandte McCarty, der durch und durch Arzt und Wissenschaftler war, seine Aufmerksamkeit den durch Streptokokken ausgelösten Krankheiten zu. So kam es, dass McCarty nach der Pensionierung von Homer Swift im Jahr 1946 gebeten wurde, das Labor zu leiten, das 1922 zur Erforschung von Streptokokken und rheumatischem Fieber eingerichtet worden war. Dies war die wissenschaftliche Heimat von Rebecca Lancefield, die die bis heute gültige serologische Klassifizierung von Streptokokken entwickelte. Aus unzähligen klinischen Beobachtungen in Verbindung mit Lancefields Klassifizierung ging hervor, dass das akute rheumatische Fieber, eine schwere sterile Entzündung, die vor allem die Gelenke und das Herz befällt, eine Komplikation der Streptokokken-Pharyngitis der Gruppe A ist, die der Infektion um mehrere Wochen vorausgeht. Die kausale Kette von Ereignissen ist immer noch nicht geklärt. McCarty ging dieses Problem an, indem er sowohl die Biologie der Streptokokken der Gruppe A als auch Patienten mit akutem rheumatischem Fieber, die in das Rockefeller Hospital eingeliefert wurden, untersuchte.

Zusammen mit seinen Studenten und Mitarbeitern veränderte McCartys Arbeit in den nächsten 20 Jahren das Verständnis des Organismus von einem grampositiven Streptokokken mit einer besonderen serologischen Eigenschaft zu einer der am besten charakterisierten Bakterienarten. Die Arbeiten zur Anatomie und Chemie der bakteriellen Zellwand standen erst am Anfang. Seine Arbeit führte zur Isolierung der Streptokokken-Zellwand als strukturelle Einheit, die sich für die anatomische Untersuchung durch Elektronenmikroskopie eignet. Die chemische Präparation führte zur Charakterisierung des Gruppe A-spezifischen Polysaccharids und des Peptidoglycans sowie zur Identifizierung seiner serologischen Spezifität im terminalen Hexosamin. Um diese Spezifität nachzuweisen, musste er zunächst ein spezifisches Enzym zur Spaltung von Hexosamin (eine Hexosaminidase) aus einem Bodenorganismus identifizieren und reinigen. Die Behandlung des Polysaccharids mit diesem Enzym hob seine serologische Reaktivität auf. McCarty wies außerdem die genaue Konfiguration der Hexosaminbindung nach, indem er sowohl α- als auch β-N-Acetylglucosamin-Ovalbumin synthetisierte und zeigte, dass nur das zweite mit Antiseren der Gruppe A reagierte. Eine ähnliche Analysestrategie zeigte, dass sich das Polysaccharid der Streptokokken der Gruppe C durch ein terminales β-N-Acetyl-Galactosamin als serologische Determinante unterscheidet.

Parallel dazu untersuchte McCarty Patienten mit rheumatischem Fieber, die in das Rockefeller Hospital eingeliefert wurden, sowie wertvolle Probensammlungen von militärischen Ausbrüchen der Krankheit während des Zweiten Weltkriegs. Er und seine Mitarbeiter fanden heraus, dass die Antikörperreaktionen auf mehrere Streptokokken-Antigene in der Gruppe der Personen, die akutes rheumatisches Fieber entwickelten, deutlich höher waren als bei Personen mit unkomplizierter Infektion. Die Reaktion auf nicht verwandte Antigene, z. B. Diphtherietoxoid, war jedoch nicht erhöht. Er stellte fest, dass Streptokokken der Gruppe A ungewöhnlich hohe Mengen an DNase absondern, und entwickelte einen Test zum Nachweis von Antikörpern, die als Reaktion auf dieses Antigen gebildet werden. Dies führte zu der Entdeckung, dass Streptokokken in der Lage sind, mehrere Isoenzyme von DNase zu produzieren. Er reinigte menschliches C-reaktives Protein durch Kristallisation, stellte ein hochspezifisches Antiserum her und fand mit diesem viel einfacheren und empfindlicheren Test heraus, dass der Spiegel des C-reaktiven Proteins schneller und zuverlässiger anspricht als andere Entzündungsmarker und als genauester Indikator für rheumatische Entzündungsaktivität dienen kann. Die Messung des C-reaktiven Proteins zum Nachweis von Entzündungen ist heute Routine in der medizinischen Praxis.

In seinen späteren Jahren wurde McCarty zunehmend zu einem Staatsmann der biomedizinischen Wissenschaften. Er war 14 Jahre lang leitender Arzt des Rockefeller University Hospital, vertrauensvoller Berater und Vizepräsident der Rockefeller University. Außerhalb der Universität wurde seine Führung vom New York City Health Research Council, der Helen Hay Whitney Foundation, dem Institute of Medicine (als Gründungsmitglied) und zahlreichen universitären Beiräten in Anspruch genommen. Mehr als 40 Jahre lang drückte er als Herausgeber dem Journal of Experimental Medicine seinen Stempel der Exzellenz und Integrität auf.

McCartys wissenschaftliche Interessen und seine Energie fanden eine Entsprechung in seinem reichen Privatleben. Zusammen mit seiner Frau Marjorie hatte McCarty einen großen Kreis enger Freunde, sowohl in den Vereinigten Staaten als auch im Ausland, die seine persönliche Wärme, seinen zurückhaltenden, sparsamen und pragmatischen Charakter, seinen Witz und seinen weitreichenden Intellekt schätzten. Er liebte die englische Literatur, das Theater und die Sinfonien. Er liebte es, durch die Straßen und Museen der großen Städte der Welt zu schlendern, insbesondere durch Paris, New York und London, und besuchte nach seiner Pensionierung häufig Übersee. Darüber hinaus blieb er seiner Familie eng verbunden; die vier Brüder, die in verschiedenen Teilen des Landes lebten, trafen sich immer wieder zu jährlichen Zusammenkünften.