Abstract

HINTERGRUND: Ziel dieser Studie war es, die Inzidenz und Rezidivrate des Syndroms des luteinisierten unrupturierten Follikels (LUF) bei Frauen mit ungeklärter Unfruchtbarkeit zu bestimmen, die sich einer intrauterinen Insemination (IUI) unterziehen. METHODEN: In die Studie wurden insgesamt 167 Frauen mit ungeklärter Unfruchtbarkeit aufgenommen, die sich 292 IUI-Zyklen unterzogen. Alle Patientinnen wurden mit Clomiphencitrat, 50-150 mg täglich vom 5. bis 9. Tag ihres Zyklus behandelt. Eine Ultraschalluntersuchung zur Bestätigung des Eisprungs wurde am Tag der IUI (Tag 0) und danach jeden Tag für weitere drei Tage (Tag 1, 2 und 3) durchgeführt. Insgesamt 69 Frauen, die im ersten Zyklus nicht schwanger wurden, und 56 Frauen, die im zweiten Zyklus nicht schwanger wurden, unterzogen sich einem zweiten bzw. dritten Zyklus. ERGEBNISSE: Von den insgesamt 167 Patientinnen, die sich dem ersten Zyklus unterzogen, hatten 42 (25 %) eine LUF. Bei 69 Patientinnen, die sich einem zweiten IUI-Zyklus unterzogen, lag die Häufigkeit der LUF bei 56,5 %, davon hatten 33 Patientinnen im ersten Zyklus eine LUF mit einer Rezidivrate von 78,6 %. Bei 56 Patientinnen, die sich 3 aufeinanderfolgenden Zyklen unterzogen, lag die Inzidenz der LUF bei 58,9 % und die Rezidivrate bei 90 %. Während des Studienzeitraums wurden keine Schwangerschaften bei Patientinnen mit LUF verzeichnet. SCHLUSSFOLGERUNG: Die Inzidenz und die Rezidivrate der LUF sind bei nachfolgenden IUI-Zyklen deutlich erhöht. Bei diesen Patientinnen könnten andere Optionen der Unfruchtbarkeitsbehandlung gerechtfertigt sein.

Einführung

Das LUF-Syndrom (Luteinized Unruptured Follicle) ist definiert als ein Scheitern des Eisprungs, bei dem trotz fehlender Follikelruptur und Freisetzung der Eizelle der unrupturierte Follikel unter der Wirkung von LH eine Luteinisierung erfährt. In solchen Fällen kann eine normale Progesteronproduktion und Dauer der Lutealphase des Zyklus beobachtet werden (Marik und Hulka, 1978; Hamilton et al., 1985; LeMaire, 1987). Diese Form der Anovulation wird als subtile Ursache für weibliche Unfruchtbarkeit angesehen (LeMaire, 1987). LUF tritt bei 10 % der Menstruationszyklen normal fruchtbarer Frauen auf (Killick und Elstein, 1987). Bei unfruchtbaren Frauen wurde eine höhere Inzidenz festgestellt (Marik und Hulka, 1978). Das Auftreten von LUF wurde mit vielen Erkrankungen in Verbindung gebracht, wie z. B. ungeklärter Unfruchtbarkeit, Endometriose, Beckenverwachsungen und der Einnahme nichtsteroidaler entzündungshemmender Medikamente (NSAIDs) (Marik und Hulka, 1978; Katz, 1988; Akil et al., 1996). LUF ist sowohl bei spontanen als auch bei stimulierten Zyklen nachgewiesen worden (Craft et al., 1980). Wir haben diese Studie durchgeführt, um die Inzidenz und die Rezidivrate von LUF bei unfruchtbaren Frauen mit ungeklärter Unfruchtbarkeit zu bestimmen, die sich einer intrauterinen Insemination (IUI) unterziehen.

Patientinnen und Methoden

Diese Studie wurde prospektiv zwischen September 2004 und Juli 2005 durchgeführt. Insgesamt 167 unfruchtbare Frauen mit ungeklärter Unfruchtbarkeit wurden für eine IUI nach einer Clomiphencitrat-Behandlung zur Ovulationsinduktion rekrutiert. Die Untersuchungen umfassten eine Samenflüssigkeitsanalyse, ein Hysterosalpingogramm, einen Schilddrüsenfunktionstest und die Bestimmung der Konzentrationen von FSH, LH, Androgen und Prolaktin. Diese mussten im Normalbereich liegen, bevor mit der IUI begonnen werden konnte. Clomifencitrat wurde in Dosen von 50 bis 150 mg täglich verabreicht, beginnend mit dem 5. bis 9. Patientinnen mit Clomiphencitrat-Resistenz, Hyperprolaktinämie, Endometriose, Ovarialzysten, die per Ultraschall am Tag 3-5 des Menstruationszyklus festgestellt wurden, und Patientinnen, die NSAID einnahmen, wurden von der Studie ausgeschlossen. Alle Patientinnen wurden angewiesen, während des Behandlungszyklus keine anderen Medikamente als Clomifencitrat einzunehmen. Am Tag 8-10 des Menstruationszyklus wurde ein transvaginaler Ultraschall (3,5 mHz) durchgeführt, um das Follikelwachstum zu überprüfen. Die Durchmesser der Follikel wurden in der Quer- und Längsebene gemessen, woraus der mittlere Durchmesser berechnet wurde. Die Follikel wurden alle 2 Tage gemessen, bis sie einen Durchmesser von 14 mm erreichten; danach wurden tägliche Messungen durchgeführt. Wenn der Follikeldurchmesser ≥18 mm erreichte, wurden 10 000 IE HCG intramuskulär verabreicht, und 34-40 Stunden später wurde die IUI durchgeführt. Die Ultraschalluntersuchung wurde am Tag der IUI wiederholt, der als Tag 0 betrachtet wurde. Dies wurde alle 24 Stunden bis zu insgesamt 3 Tagen (Tag 1, 2 und 3) wiederholt. Die Diagnose des Eisprungs wurde anhand des Verschwindens oder der Schrumpfung des bereits vorhandenen Follikels auf mindestens die Hälfte seiner ursprünglichen Größe und der offensichtlichen Ansammlung von freier Flüssigkeit in der Douglas-Tasche gestellt. Eine LUF wurde diagnostiziert, wenn nach vier aufeinander folgenden Ultraschalluntersuchungen kein Eisprung nachweisbar war. Wenn die Patientin im Ultraschall mehr als einen Follikel hatte, wurde eine LUF in Betracht gezogen, wenn es keine Anzeichen für eine Follikelruptur bei allen Follikeln gab. Die IUI wurde bei allen Patientinnen 34 bis 40 Stunden nach der HCG-Gabe durchgeführt, unabhängig vom Zustand der Follikel. Patientinnen, die eine LUF entwickelten, wurden über die verminderten Empfängnischancen informiert.

Der LH-Wert wurde ab dem Tag der HCG-Gabe und vier Tage danach täglich kontrolliert, um den LH-Anstieg zu bestätigen. Das Serumprogesteron wurde 1 Woche nach der Insemination gemessen. Alle Hormontests, einschließlich FSH, LH, Östradiol (E2) und Progesteron, wurden bei allen Patientinnen mit Standard-RIA-Kits (Diagnostic Product Corporation, Los Angeles, Kalifornien, USA) durchgeführt.

Ergebnisse

Demographische Daten von 167 unfruchtbaren Frauen, die sich 292 IUI-Zyklen unterzogen, sind in Tabelle I zusammengefasst. Das Durchschnittsalter der Patientinnen betrug 29 ± 4,8 Jahre, mit einer Spanne von 19-43 Jahren. Die durchschnittliche Dauer der Unfruchtbarkeit betrug 6 ± 3,3 Jahre, mit einer Spanne von 2-17 Jahren. Von der Gesamtzahl litten 114 Patientinnen (68,3 %) an primärer Unfruchtbarkeit und 144 Patientinnen (86,2 %) hatten eine regelmäßige Menstruation. Die Hysterosalpingographie zeigte bei 152 von 167 (91 %) beidseitig offene Eileiter und bei 7 (4,1 %) bzw. 8 (4,8 %) Patientinnen einen offenen rechten oder linken Eileiter.

In Bezug auf die Dosis von Clomifencitrat gab es 14 Patientinnen mit 50 mg, 147 Patientinnen mit 100 mg und sechs Patientinnen mit 150 mg. Die Inzidenz und die Schwangerschaftsraten bei 167 unfruchtbaren Frauen, die sich einem einzigen IUI-Zyklus unterzogen, sind in Tabelle II zusammengefasst. Die Ruptur der Follikel wurde bei 125 Patientinnen (74,9 %) mit einer Schwangerschaftsrate von 13,6 % (17/125) bestätigt. Bei 42 Patientinnen (25,1 %) wurde durch vaginalen Ultraschall keine Follikelruptur festgestellt. In dieser Gruppe trat keine Schwangerschaft ein.

Insgesamt 69 Patienten (von denen 33 im ersten Versuch eine LUF hatten und im ersten Zyklus nicht schwanger wurden) unterzogen sich einem zweiten IUI-Zyklus. Die Inzidenz der LUF lag bei 56,5 % und war damit deutlich höher als im ersten Zyklus. Bei 33 der 42 Patientinnen, die im ersten Zyklus eine LUF hatten, wurde ein Wiederauftreten der LUF beobachtet, was einer Rate von 78,6 % entspricht. Bei neun der 42 Patientinnen (21,4 %), die in ihrem ersten IUI-Zyklus eine LUF hatten, kam es im zweiten Zyklus zum Follikelaufbruch, und bei zwei Frauen trat eine Schwangerschaft ein. Von den Patientinnen, die im ersten Zyklus eine Follikelruptur hatten und nicht schwanger wurden, kam es dagegen bei 21 Frauen im zweiten Zyklus zu einer Follikelruptur, die in fünf Fällen zu einer Schwangerschaft führte, während bei sechs Patientinnen eine LUF auftrat (Tabelle III). Bei Patientinnen, die im zweiten IUI-Zyklus eine LUF hatten, traten keine Schwangerschaften auf.

Sechs Patientinnen, von denen drei ein Wiederauftreten der LUF hatten, brachen die Behandlung nach Abschluss des zweiten Zyklus ab.

Die Häufigkeit und die Wiederauftretensrate der LUF bei 56 unfruchtbaren Frauen, die sich drei aufeinanderfolgenden IUI-Zyklen unterzogen, sind in Tabelle IV zusammengefasst. Die Inzidenz der LUF betrug 58,9 %. Bei diesen Patientinnen traten keine Schwangerschaften auf. Von den 30 Patientinnen, die in den beiden vorangegangenen Zyklen eine LUF hatten, trat das Syndrom bei 27 (90 %) im dritten Zyklus erneut auf, und bei drei Patientinnen kam es zu einer Follikelruptur, ohne dass eine Schwangerschaft eintrat. Andererseits kam es bei 14 Patientinnen, die in den beiden vorangegangenen Zyklen eine Follikelruptur hatten, im dritten Zyklus zu einer Ruptur der Follikel, von denen drei Frauen schwanger wurden. Vier Patientinnen, die im zweiten Zyklus eine Follikelruptur hatten, zeigten im dritten Zyklus eine LUF. Im Gegensatz dazu kam es bei vier Patientinnen, die im zweiten Zyklus eine LUF hatten, im dritten Zyklus zu einer Follikelruptur, von denen eine Patientin schwanger wurde. Beim Vergleich der Hormonspiegel zwischen Patientinnen mit rupturierten und nicht rupturierten Follikeln wurden keine signifikanten Unterschiede in den Spiegeln von E2, lutealem Progesteron, basalem FSH, basalem LH oder LH-Anstieg zwischen den beiden Gruppen festgestellt.

Diskussion

LUF ist das Ausbleiben der Ruptur des Ovulationsfollikels bei der Ultraschalluntersuchung, die täglich zwischen dem 10. und 20. Tag des Zyklus durchgeführt wird, trotz normaler Ovulationsindizes (Vermesh et al., 1987). Zur Vorhersage und Erkennung des Zeitpunkts des Eisprungs wurden verschiedene Methoden verwendet. Dazu gehören das Muster der Körperbasaltemperatur (BBT), die fortschreitende Vergrößerung des präovulatorischen Follikels, der Progesteronspiegel in der Mitte des Lutealzyklus, die Veränderungen des Zervixschleims und der LH-Anstieg in der Zyklusmitte (Moghissi, 1976; Queenan et al., 1980; Seibel et al., 1982; Nulsen et al., 1987). Davon erwies sich nur der LH-Anstieg in der Zyklusmitte als der zuverlässigste Prädiktor (Vermesh et al., 1987). Die Ultraschalluntersuchung hat sich als Methode der Wahl für die Diagnose der LUF erwiesen (Hamilton et al., 1985). Der genaue Mechanismus, durch den der Ovulationsfollikel nicht reißt, ist unklar. Es wurde postuliert, dass LUF eine Folge einer chronischen, follikelentzündungsähnlichen Reaktion ist, die eine Hemmung der Prostaglandinsynthese beinhaltet (Murdoch und Cavender, 1989). Andere postulierten, dass die abnorme Prolaktinausschüttung und der Lutealphasendefekt zu der Pathophysiologie dieses Syndroms beitragen könnten (Kugu et al., 1991). In jüngerer Zeit schlugen Zaidi et al. (1995) vor, dass ein primärer Granulosazelldefekt der verantwortliche Mechanismus für dieses Syndrom sein könnte.

Die Ergebnisse dieser Studie zeigen deutlich, dass die Inzidenz und die Rezidivrate der LUF bei Patientinnen mit ungeklärter Unfruchtbarkeit, die sich nach einer Stimulation mit Clomiphencitrat einer IUI unterzogen, signifikant erhöht waren. Die Inzidenz der LUF wurde in Abhängigkeit von der Diagnosemethode wie laparoskopische Inspektion der Eierstöcke und Ultraschall oder Steroidhormonkonzentrationen in der Peritonealflüssigkeit als unterschiedlich bezeichnet (Temmerman et al., 1984; Hamilton et al., 1985; Bateman et al., 1990). Die Inzidenz in unserer Studie (25 %) war höher als in früheren Berichten (Temmerman et al., 1984; Hamilton et al., 1985; Kugu et al., 1991). In der Studie von Temmerman et al. (1984) lag die Inzidenz der LUF bei 11,8 %. Bei 270 unfruchtbaren Frauen, die sich 600 Behandlungszyklen unterzogen, berichteten Hamilton et al. (1985) über eine Inzidenz von 6,7 %. Kürzlich wurde in einer kleineren Studie von Luciano et al. (1990), die 50 unfruchtbare Frauen einschloss, eine Inzidenz von 6 % festgestellt. Die höhere Inzidenz in unserer Studie im Vergleich zu den oben genannten Studien könnte auf die Homogenität der Population in unserer Studie in Bezug auf die Ursache der Unfruchtbarkeit und die Behandlung zurückzuführen sein. Alle Patientinnen in unserer Studie litten an ungeklärter Unfruchtbarkeit, und alle wurden mit Clomiphencitrat und anschließender IUI behandelt. Diese Beobachtungen stimmen mit früheren Berichten überein (Koninckx und Brosens, 1982; Bateman et al., 1990; Luciano et al., 1990). Koninckx und Brosens (1982) berichteten, dass LUF bei Frauen mit ungeklärter Unfruchtbarkeit statistisch häufiger auftritt als in einer Kontrollgruppe. Andererseits stellten Luciano et al. (1990) fest, dass 20 % ihrer mit Clomiphencitrat behandelten Patientinnen eine LUF aufwiesen. Ähnliche Ergebnisse wurden von Bateman et al. (1990) berichtet. Diese Ergebnisse lassen die Möglichkeit einer Beteiligung von Clomifencitrat an der Ätiologie der LUF durch eine zentrale oder lokale Wirkung vermuten, die die Follikelruptur verhindert.

In der vorliegenden Studie wurden die Patientinnen drei aufeinanderfolgende Zyklen lang beobachtet. Die Rezidivrate der LUF stieg von 25 % im ersten Zyklus auf 78 bzw. 90 % im zweiten und dritten Zyklus. Dieses Ergebnis deckt sich mit den Ergebnissen anderer Studien (Liukkonen et al., 1984; Temmerman et al., 1984; D’Hooghe et al., 1996). Anhand der Konzentration von Steroidhormonen in der Peritonealflüssigkeit berichteten Temmerman et al. (1984) über eine Rezidivrate von 95 % bei 20 unfruchtbaren Frauen. Keine der Patientinnen hatte eine Behandlung mit Clomiphencitrat erhalten. Liukkonen et al. (1984) berichteten über eine Rezidivrate von 34 % in drei aufeinanderfolgenden Zyklen. In ihrer Serie wurden bei der laparoskopischen Inspektion der Bauchhöhle bei 20 % der Patientinnen Endometriose und bei 8 % beidseitige Hydrosalpinx und Adhäsionen festgestellt. In einer neueren Studie berichteten D’Hooghe et al. (1996), die 138 Laparoskopien in der frühen Lutealphase von 52 Zyklen bei 32 weiblichen Pavianen mit normalem Becken (Kontrollen) und von 86 Zyklen bei 21 mit Endometriose durchführten, über eine Rezidivrate von 30 % in der Endometriosegruppe. Diese Ergebnisse stehen im Gegensatz zu früheren Studien, in denen die Forscher betonten, dass LUF mit normalen hormonellen Indizes ohne Rezidivrate in nachfolgenden Zyklen einhergeht (Aksel, 1987; Luciano et al., 1990).

In dieser Studie kam es bei Patientinnen mit LUF zu keiner Schwangerschaft. Dies steht im Einklang mit früheren Berichten. Bei der Auswertung von 220 ersten Zyklen einer Gonadotropin-Behandlung stellten Check et al. (1990) fest, dass bei 148 Zyklen (67,3 %) der Patientinnen die Freisetzung von Eizellen ultrasonographisch nachgewiesen werden konnte und bei 20 Zyklen (13,5 %) eine Schwangerschaft eintrat. Bei 56 Zyklen war die Freisetzung der Eizellen unbestimmt, und bei drei Frauen (5,3 %) trat eine Schwangerschaft ein, während es bei 16 Zyklen (7,3 %) keinen Ultraschallnachweis für die Freisetzung der Eizellen gab und keine der Patientinnen schwanger wurde (0 %). Die Autoren dieser Studie kamen zu dem Schluss, dass die Ultraschalldiagnose der LUF mit der Schwangerschaftsrate korreliert.

Eine der Einschränkungen dieser Studie ist die Tatsache, dass es keine Kontrollgruppe gab; außerdem wurde nur die Wirkung von Clomiphencitrat untersucht. Weitere Studien könnten die Inzidenz des LUF-Syndroms bei unterschiedlichen Stimulationsschemata untersuchen.

Zusammenfassend zeigen die Ergebnisse dieser Studie, dass die Inzidenz und die Rezidivrate des LUF-Syndroms bei konsekutiven Zyklen, die mit Clomiphencitrat stimuliert werden, deutlich erhöht sind. Es besteht die Möglichkeit, dass Clomifencitrat an der Ätiologie des Syndroms beteiligt ist. In solchen Fällen könnten andere Optionen der Unfruchtbarkeitsbehandlung gerechtfertigt sein.