Die Karriere des talentierten Verteidigers begann 2004 in Southampton, als er als 10-Jähriger zum Verein an der Südküste wechselte, nachdem er von seinem Jugendverein Chelsea entlassen worden war.
Shaw stieg dann in der Mannschaft auf und debütierte 2012 im Alter von 16 Jahren in der ersten Mannschaft. Unter der Leitung von Nigel Adkins und Mauricio Pochettino entwickelte er sich zum besten Linksverteidiger des Klubs und kam schließlich auf 67 Einsätze für die Saints, bevor er zu United wechselte.
Obwohl Verletzungen sein Debüt im Old Trafford verhinderten und er in allen Wettbewerben nur 20 Einsätze in der ersten Mannschaft absolvierte, überzeugte das Abwehrtalent viele Beobachter, dass er ein wichtiges Rädchen im Getriebe der Reds werden könnte. Der Linksverteidiger erlebte jedoch eine albtraumhafte Saison 2015/16, als er sich in einem Champions-League-Spiel gegen den PSV Eindhoven einen schweren Beinbruch zuzog, der ihn für die gesamte Saison außer Gefecht setzte.
Der englische Nationalspieler kehrte im April 2016 ins Training zurück und wollte den neuen Trainer Jose Mourinho in der Saison 2016/17 unbedingt beeindrucken, doch leider war es vor allem eine Saison der Verletzungen, die seine Fortschritte behinderten. Er brachte es auf 19 Einsätze in allen Wettbewerben und zahlte das Vertrauen seines Trainers mit einigen starken Leistungen zurück, bevor ein Fußproblem seine Saison vorzeitig beendete.
Die folgende Saison war für Shaw ebenso frustrierend und er kam erneut nur auf 19 Einsätze in der ersten Mannschaft. Der Verteidiger war jedoch immer zuverlässig, wenn er gebraucht wurde, und spielte eine wichtige Rolle bei Uniteds Einzug ins FA-Cup-Finale.
Die Saison 2018/19 erwies sich für Shaw als wesentlich erfolgreicher, zumindest auf persönlicher Ebene. Er begann die Saison in hervorragender Form, erzielte beim Auftaktsieg der Reds gegen Leicester City das erste Tor seiner Karriere und wurde sowohl im August als auch im September zum Spieler des Monats gewählt. Seine beeindruckenden Leistungen brachten ihm im August eine Berufung in die englische Nationalmannschaft ein, und zwei Monate später wurde er mit einem neuen Vertrag bei United belohnt.
Nachdem Shaw im März 2019 zum dritten Mal als Spieler des Monats ausgezeichnet wurde, gewann er auch die von den Fans gewählte Auszeichnung „Sir Matt Busby Player of the Year“ sowie die Auszeichnung „Players‘ Player of the Year“.