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Eingeschlossen als Teil des Abschnitts „VORSICHTSMASSNAHMEN“

VORSICHTSMASSNAHMEN

Hypertension

Hypertension trat bei 73 % der Patienten in SELECT (DTC) auf, die LENVIMA 24 mg oral einmal täglich erhielten, und bei 45 % der Patienten in REFLECT (HCC), die LENVIMA 8 mg oder 12 mg oral einmal täglich erhielten. Die mediane Zeit bis zum Auftreten eines neuen oder sich verschlechternden Bluthochdrucks betrug 16 Tage in SELECT und 26 Tage in REFLECT. Bluthochdruck des Grades 3 trat bei 44 % der Patienten in SELECT und bei 24 % in REFLECT auf. Bluthochdruck des Grades 4 trat <1% in SELECT auf, und Bluthochdruck des Grades 4 wurde in REFLECT nicht berichtet.

Bei Patienten, die in Studie 205 (RCC) LENVIMA 18 mg oral einmal täglich mit Everolimus erhielten, wurde Bluthochdruck bei 42% der Patienten festgestellt, und die mediane Zeit bis zum Auftreten eines neuen oder sich verschlechternden Bluthochdrucks betrug 35 Tage. Bluthochdruck des Grades 3 trat bei 13% der Patienten auf.

Systolischer Blutdruck ≥160 mmHg trat bei 29% der Patienten auf und diastolischer Blutdruck ≥100 mmHg trat bei 21% auf.

Schwerwiegende Komplikationen bei schlecht kontrolliertem Bluthochdruck wurden berichtet.

Kontrollieren Sie den Blutdruck vor Beginn der Behandlung mit LENVIMA. Kontrollieren Sie den Blutdruck nach 1 Woche, dann alle 2 Wochen während der ersten 2 Monate und danach mindestens monatlich während der Behandlung. Wenn der Bluthochdruck unter Kontrolle ist, sollte die Behandlung mit einer reduzierten Dosis fortgesetzt werden oder LENVIMA je nach Schweregrad dauerhaft abgesetzt werden.

Herzfunktionsstörungen

Schwere und tödliche Herzfunktionsstörungen können unter LENVIMA auftreten. In klinischen Studien an 799 Patienten mit DTC, RCC oder HCC traten bei 3 % der mit LENVIMA behandelten Patienten Herzfunktionsstörungen des Grades 3 oder höher auf (einschließlich Kardiomyopathie, links- oder rechtsventrikuläre Dysfunktion, kongestive Herzinsuffizienz, Herzversagen, ventrikuläre Hypokinesie oder Abnahme der links- oder rechtsventrikulären Ejektionsfraktion um mehr als 20 % gegenüber dem Ausgangswert).

Überwachen Sie die Patienten auf klinische Symptome oder Anzeichen einer Herzfunktionsstörung. Bei Patienten, die LENVIMA oder LENVIMA mit Everolimus erhielten, traten arterielle thromboembolische Ereignisse jeglichen Schweregrades bei 2 % der Patienten in Studie 205 (RCC), 2 % der Patienten in REFLECT (HCC) und 5 % der Patienten in SELECT (DTC) auf. Arterielle thromboembolische Ereignisse der Schweregrade 3 bis 5 traten in allen klinischen Studien bei 2 % bis 3 % auf.

Nach einem arteriellen thrombotischen Ereignis sollte LENVIMA dauerhaft abgesetzt werden. Die Sicherheit der Wiederaufnahme der Behandlung mit LENVIMA nach einem arteriellen thromboembolischen Ereignis ist nicht erwiesen, und LENVIMA wurde nicht bei Patienten untersucht, die in den vorangegangenen 6 Monaten ein arterielles thromboembolisches Ereignis hatten.

Hepatotoxizität

In allen klinischen Studien, an denen 1327 mit LENVIMA behandelte Patienten mit anderen bösartigen Erkrankungen als HCC teilnahmen, traten bei 1,4 % der Patienten schwerwiegende hepatische unerwünschte Reaktionen auf. Tödliche Ereignisse, einschließlich Leberversagen, akuter Hepatitis und hepatorenalem Syndrom, traten bei 0,5 % der Patienten auf.

In REFLECT (HCC) trat hepatische Enzephalopathie (einschließlich hepatischer Enzephalopathie, Enzephalopathie, metabolischer Enzephalopathie und hepatischem Koma) bei 8 % der mit LENVIMA behandelten Patienten und 3 % der mit Sorafenib behandelten Patienten auf. Eine hepatische Enzephalopathie der Grade 3 bis 5 trat bei 5% der mit LENVIMA behandelten Patienten und bei 2% der mit Sorafenib behandelten Patienten auf. Leberversagen der Grade 3 bis 5 trat bei 3 % der mit LENVIMA behandelten Patienten und bei 3 % der mit Sorafenib behandelten Patienten auf. Zwei Prozent der Patienten brachen die Behandlung mit LENVIMA und 0,2 % die Behandlung mit Sorafenib wegen hepatischer Enzephalopathie ab, und 1 % der Patienten brachen die Behandlung mit Lenvatinib oder Sorafenib wegen Leberversagens ab.

Überwachen Sie die Leberfunktion vor Beginn der Behandlung mit LENVIMA, dann alle 2 Wochen während der ersten 2 Monate und danach mindestens monatlich während der Behandlung. Patienten mit HCC engmaschig auf Anzeichen von Leberversagen, einschließlich hepatischer Enzephalopathie, überwachen. Die Behandlung mit LENVIMA sollte je nach Schweregrad mit einer reduzierten Dosis fortgesetzt oder dauerhaft abgesetzt werden.

Nierenversagen oder -beeinträchtigung

Schwere, auch tödliche Nierenversagen oder -beeinträchtigungen können unter LENVIMA auftreten. Niereninsuffizienz trat bei 14 % der Patienten auf, die LENVIMA in SELECT (DTC) erhielten, und bei 7 % der Patienten, die LENVIMA in REFLECT (HCC) erhielten. Nierenversagen oder Nierenfunktionsstörungen der Grade 3 bis 5 traten bei 3 % (DTC) und 2 % (HCC) der Patienten auf, darunter 1 Todesfall in jeder Studie.

In Studie 205 (RCC) traten Nierenversagen oder Nierenfunktionsstörungen bei 18 % der Patienten auf, die LENVIMA mit Everolimus erhielten, darunter Grad 3 bei 10 % der Patienten.

Sofortige Behandlung von Durchfall oder Dehydration/Hypovolämie einleiten. Bei Nierenversagen oder Nierenfunktionsstörungen je nach Schweregrad LENVIMA zurückhalten und mit reduzierter Dosis wieder aufnehmen oder dauerhaft absetzen.

Proteinurie

Proteinurie trat bei 34% der mit LENVIMA behandelten Patienten in SELECT (DTC) und bei 26% der mit LENVIMA behandelten Patienten in REFLECT (HCC) auf. Proteinurie des Grades 3 trat in SELECT und REFLECT bei 11 % bzw. 6 % auf. In Studie 205 (RCC) trat Proteinurie bei 31 % der mit LENVIMA und Everolimus behandelten Patienten und bei 14 % der mit Everolimus behandelten Patienten auf. Eine Proteinurie des Grades 3 trat bei 8 % der Patienten auf, die LENVIMA mit Everolimus erhielten, im Vergleich zu 2 % der Patienten, die Everolimus erhielten.

Vor Beginn der Behandlung mit LENVIMA und in regelmäßigen Abständen während der Behandlung auf Proteinurie überwachen. Wenn im Urintest eine Proteinurie größer oder gleich 2+ festgestellt wird, ist ein 24-Stunden-Urinprotein zu bestimmen. Die Behandlung mit LENVIMA ist je nach Schweregrad zu unterbrechen und mit reduzierter Dosis fortzusetzen oder dauerhaft abzusetzen.

Durchfall

Bei den 737 Patienten, die in SELECT (DTC) und REFLECT (HCC) mit LENVIMA behandelt wurden, trat bei 49 % der Patienten Durchfall auf, darunter bei 6 % Grad 3.

In Studie 205 (RCC) traten bei 81 % der Patienten, die LENVIMA mit Everolimus erhielten, Durchfälle auf, davon 19 % mit Grad 3. Durchfall war die häufigste Ursache für die Unterbrechung/Reduzierung der Dosis, und der Durchfall trat trotz Dosisreduzierung erneut auf.

Sofortige Behandlung von Durchfall einleiten. Unterbrechen Sie die Behandlung und nehmen Sie sie mit einer reduzierten Dosis wieder auf oder setzen Sie LENVIMA je nach Schweregrad dauerhaft ab.

Fistelbildung und gastrointestinale Perforation

Von 799 Patienten, die in SELECT (DTC), Studie 205 (RCC) und REFLECT (HCC) mit LENVIMA oder LENVIMA mit Everolimus behandelt wurden, traten Fisteln oder gastrointestinale Perforationen bei 2 % auf.

Bei Patienten, die eine gastrointestinale Perforation jeglichen Schweregrades oder eine Fistel des Grades 3 oder 4 entwickeln, sollte LENVIMA dauerhaft abgesetzt werden.

QT-Intervall-Verlängerung

In SELECT (DTC) trat eine QT/QTc-Intervall-Verlängerung bei 9 % der mit LENVIMA behandelten Patienten auf und eine QT-Intervall-Verlängerung von >500 ms bei 2 %. In Studie 205 (RCC) traten Verlängerungen des QTc-Intervalls von >60 ms bei 11 % der Patienten auf, die LENVIMA mit Everolimus erhielten, und ein QTc-Intervall >500 ms trat bei 6 % auf. In der REFLECT-Studie (HCC) traten Verlängerungen des QTc-Intervalls von >60 ms bei 8 % der mit LENVIMA behandelten Patienten und ein QTc-Intervall von >500 ms bei 2 % auf.

Überwachen und korrigieren Sie Elektrolytanomalien zu Beginn und regelmäßig während der Behandlung. Überwachen Sie Elektrokardiogramme bei Patienten mit angeborenem langen QT-Syndrom, kongestiver Herzinsuffizienz, Bradyarrhythmien oder bei Patienten, die Arzneimittel einnehmen, von denen bekannt ist, dass sie das QT-Intervall verlängern, einschließlich Antiarrhythmika der Klassen Ia und III.

Hypokalzämie

In SELECT (DTC) trat bei 9% der Patienten, die LENVIMA erhielten, eine Hypokalzämie des Grades 3 bis 4 auf, die je nach Schweregrad mit einer reduzierten Dosis wieder aufgenommen wurde. In 65 % der Fälle besserte sich die Hypokalzämie nach einer Kalziumergänzung mit oder ohne Dosisunterbrechung oder Dosisreduzierung.

In Studie 205 (RCC) trat bei 6 % der mit LENVIMA und Everolimus behandelten Patienten eine Hypokalzämie des Grades 3 bis 4 auf. In der REFLECT-Studie (HCC) trat bei 0,8 % der mit LENVIMA behandelten Patienten eine Hypokalzämie des Grades 3 auf.

Kalziumspiegel im Blut mindestens monatlich überwachen und Kalzium bei Bedarf während der Behandlung ersetzen. Je nach Schweregrad LENVIMA zurückhalten und mit reduzierter Dosis wieder aufnehmen oder dauerhaft absetzen.

Reversibles posteriores Leukoenzephalopathie-Syndrom

In klinischen Studien mit 1823 Patienten, die LENVIMA als Einzelwirkstoff erhielten, trat bei 0,3 % ein reversibles posteriores Leukoenzephalopathie-Syndrom (RPLS) auf.

Bestätigen Sie die Diagnose von RPLS mit Magnetresonanztomographie. Je nach Schweregrad und Fortbestehen der neurologischen Symptome sollte LENVIMA zurückbehalten und mit reduzierter Dosis wieder aufgenommen oder dauerhaft abgesetzt werden.

Hämorrhagische Ereignisse

Schwere, auch tödliche hämorrhagische Ereignisse können unter LENVIMA auftreten. In den Studien SELECT (DTC), 205 (RCC) und REFLECT (HCC) traten bei 29 % der 799 Patienten, die mit LENVIMA als Einzelwirkstoff oder in Kombination mit Everolimus behandelt wurden, hämorrhagische Ereignisse beliebigen Grades auf. Die am häufigsten gemeldeten hämorrhagischen Ereignisse (alle Grade und bei mindestens 5 % der Patienten) waren Epistaxis und Hämaturie.

In der SELECT-Studie traten bei 2 % der Patienten, die LENVIMA erhielten, Blutungen der Grade 3 bis 5 auf, darunter eine tödliche intrakranielle Blutung bei 16 Patienten, die LENVIMA erhielten und bei Studienbeginn ZNS-Metastasen hatten. In Studie 205 traten bei 8 % der Patienten, die LENVIMA mit Everolimus erhielten, Blutungen der Grade 3 bis 5 auf, darunter 1 tödliche Hirnblutung. In der REFLECT-Studie traten bei 5 % der Patienten, die LENVIMA erhielten, Blutungen der Grade 3 bis 5 auf, darunter 7 tödliche Blutungen.

Schwere tumorbedingte Blutungen, einschließlich tödlicher Blutungen, traten bei Patienten auf, die in klinischen Studien und in der Zeit nach der Markteinführung mit LENVIMA behandelt wurden. Bei der Überwachung nach der Markteinführung wurden schwere und tödliche Blutungen in der Halsschlagader häufiger bei Patienten mit anaplastischem Schilddrüsenkarzinom (ATC) als bei anderen Tumorarten beobachtet. Die Sicherheit und Wirksamkeit von LENVIMA bei Patienten mit ATC wurde in klinischen Studien nicht nachgewiesen.

Berücksichtigen Sie das Risiko schwerer oder tödlicher Blutungen im Zusammenhang mit einer Tumorinvasion oder Infiltration großer Blutgefäße (z. B. der Halsschlagader). Je nach Schweregrad sollte LENVIMA abgesetzt und nach Genesung mit reduzierter Dosis wieder aufgenommen oder dauerhaft abgesetzt werden.

Beeinträchtigung der Schilddrüsen-stimulierenden Hormonsuppression/Schilddrüsenfunktionsstörung

LENVIMA beeinträchtigt die exogene Schilddrüsenunterdrückung. In der SELECT-Studie (DTC) hatten 88 % aller Patienten einen Ausgangswert für das schilddrüsenstimulierende Hormon (TSH) von ≤ 0,5 mU/L. Bei den Patienten mit einem normalen TSH-Wert zu Studienbeginn wurde bei 57 % der mit LENVIMA behandelten Patienten ein Anstieg des TSH-Spiegels >0,5 mU/L nach Studienbeginn beobachtet.

Eine Hypothyreose des Grades 1 oder 2 trat bei 24 % der Patienten auf, die in Studie 205 (RCC) LENVIMA mit Everolimus erhielten, und bei 21 % der Patienten, die in REFLECT (HCC) LENVIMA erhielten. Bei den Patienten mit einem normalen oder niedrigen TSH-Wert bei Studienbeginn wurde bei 70 % der Patienten, die LENVIMA in REFLECT erhielten, und bei 60 % der Patienten, die LENVIMA mit Everolimus in Studie 205 erhielten, ein erhöhter TSH-Wert nach Studienbeginn beobachtet.

Schilddrüsenfunktion vor Beginn der Behandlung mit LENVIMA und mindestens monatlich während der Behandlung überwachen. Behandeln Sie die Schilddrüsenunterfunktion gemäß der üblichen medizinischen Praxis.

Beeinträchtigte Wundheilung

Bei Patienten, die LENVIMA erhalten haben, wurde über eine beeinträchtigte Wundheilung berichtet.

Verzichten Sie auf die Verabreichung von LENVIMA für mindestens 1 Woche vor einer elektiven Operation. Nach größeren chirurgischen Eingriffen und bis zur ausreichenden Wundheilung darf LENVIMA mindestens 2 Wochen lang nicht verabreicht werden. Die Sicherheit der Wiederaufnahme der Einnahme von LENVIMA nach Abklingen der Wundheilungskomplikationen ist nicht erwiesen.

Osteonekrose des Kiefers

Eine Osteonekrose des Kiefers (ONJ) wurde bei Patienten, die LENVIMA erhielten, berichtet. Die gleichzeitige Exposition gegenüber anderen Risikofaktoren, wie z. B. Bisphosphonate, Denosumab, Zahnerkrankungen oder invasive zahnärztliche Eingriffe, kann das Risiko einer ONJ erhöhen.

Vor der Behandlung mit LENVIMA und in regelmäßigen Abständen während der Behandlung mit LENVIMA ist eine Munduntersuchung durchzuführen. Weisen Sie die Patienten auf eine gute Mundhygiene hin. Vermeiden Sie, wenn möglich, invasive zahnärztliche Eingriffe während der Behandlung mit LENVIMA, insbesondere bei Patienten mit erhöhtem Risiko. Setzen Sie LENVIMA mindestens 1 Woche vor geplanten zahnärztlichen Eingriffen oder invasiven zahnärztlichen Eingriffen ab, wenn dies möglich ist. Bei Patienten, bei denen invasive zahnärztliche Eingriffe erforderlich sind, kann eine Unterbrechung der Bisphosphonat-Behandlung das Risiko einer ONJ verringern. Die Behandlung mit LENVIMA sollte unterbrochen werden, wenn sich eine ONJ entwickelt, und erst wieder aufgenommen werden, wenn nach klinischem Ermessen eine adäquate Abheilung erreicht ist.

Embryo-fetale Toxizität

Basierend auf seinem Wirkmechanismus und Daten aus tierexperimentellen Reproduktionsstudien kann LENVIMA bei der Verabreichung an eine schwangere Frau fetale Schäden verursachen. In tierexperimentellen Reproduktionsstudien führte die orale Verabreichung von Lenvatinib während der Organogenese in Dosen, die unter den empfohlenen klinischen Dosen lagen, zu Embryotoxizität, Fetotoxizität und Teratogenität bei Ratten und Kaninchen.

Schwangere Frauen auf das potenzielle Risiko für einen Fötus hinweisen. Raten Sie Frauen im fortpflanzungsfähigen Alter, während der Behandlung mit LENVIMA und für mindestens 30 Tage nach der letzten Dosis eine wirksame Empfängnisverhütung anzuwenden.

Patientenberatung

Raten Sie dem Patienten, die von der FDA zugelassene Patienteninformation zu lesen (PATIENT INFORMATION).

Bluthochdruck

Raten Sie den Patienten, sich einer regelmäßigen Blutdruckkontrolle zu unterziehen und sich bei erhöhtem Blutdruck an ihren Arzt zu wenden.

Herzfunktionsstörungen

Beraten Sie die Patienten, dass LENVIMA Herzfunktionsstörungen verursachen kann und dass sie sich sofort an ihren Arzt wenden sollen, wenn sie klinische Symptome einer Herzfunktionsstörung feststellen.

Arterielle thrombotische Ereignisse

Raten Sie den Patienten, bei neu auftretenden Brustschmerzen oder akuten neurologischen Symptomen, die auf einen Herzinfarkt oder Schlaganfall hindeuten, sofort einen Arzt aufzusuchen.

Hepatotoxizität

Beraten Sie die Patienten, sich Labortests zur Überwachung der Leberfunktion zu unterziehen und alle neuen Symptome, die auf eine Lebertoxizität oder -insuffizienz hindeuten, zu melden.

Proteinurie und Nierenversagen

Beraten Sie die Patienten, dass sie sich regelmäßigen Labortests unterziehen müssen, um die Nierenfunktion und das Protein im Urin zu überwachen.

Durchfall

Beraten Sie die Patienten, wann sie mit einer Standardtherapie gegen Durchfall beginnen und für eine ausreichende Flüssigkeitszufuhr sorgen sollen. Raten Sie den Patienten, sich an ihren Arzt zu wenden, wenn sie nicht in der Lage sind, eine ausreichende Flüssigkeitszufuhr aufrechtzuerhalten.

Fistelbildung und gastrointestinale Perforation

Beraten Sie die Patienten, dass LENVIMA das Risiko einer Fistelbildung oder einer gastrointestinalen Perforation erhöhen kann und dass sie bei starken Bauchschmerzen sofort einen Arzt aufsuchen sollten.

QTc-Intervall-Verlängerung

Weisen Sie Patienten, bei denen ein Risiko für eine QTc-Verlängerung besteht, darauf hin, dass sie sich regelmäßigen EKGs unterziehen müssen. Weisen Sie alle Patienten darauf hin, dass sie sich Labortests zur Überwachung der Elektrolyte unterziehen müssen.

Hypokalzämie

Weisen Sie die Patienten auf die Risiken einer Hypokalzämie hin, dass sie sich Labortests zur Überwachung des Kalziumspiegels unterziehen müssen und dass sie möglicherweise eine Kalziumergänzung benötigen.

Reversibles Posteriores Leukoenzephalopathie-Syndrom (RPLS)

Warnen Sie Patienten vor den Anzeichen und Symptomen von RPLS und weisen Sie sie darauf hin, dass sie sich bei neu auftretenden oder sich verschlechternden neurologischen Funktionen an ihren medizinischen Betreuer wenden sollten.

Hämorrhagische Ereignisse

Beraten Sie Patienten, dass LENVIMA das Risiko für Blutungen erhöhen kann und dass sie sich bei Blutungen oder Symptomen schwerer Blutungen an ihren medizinischen Betreuer wenden sollen.

Beeinträchtigung der Schilddrüsenstimulierenden Hormonsuppression/Schilddrüsenfunktionsstörung

Beraten Sie die Patienten, dass LENVIMA eine Schilddrüsenunterfunktion verursachen kann und dass ihre Schilddrüsenfunktion während der Behandlung regelmäßig überwacht werden sollte.

Beeinträchtigte Wundheilung

Beraten Sie die Patienten, dass LENVIMA die Wundheilung beeinträchtigen kann. Weisen Sie die Patienten darauf hin, dass sie ihren medizinischen Betreuer über jeden geplanten chirurgischen Eingriff informieren müssen.

Osteonekrose des Kiefers (ONJ)

Weisen Sie die Patienten auf eine gute Mundhygiene hin und empfehlen Sie ihnen, vor der Behandlung mit LENVIMA und während der Behandlung mit LENVIMA eine vorbeugende Zahnbehandlung durchführen zu lassen. Informieren Sie die Patienten, die mit LENVIMA behandelt werden, insbesondere diejenigen, die ein hohes Risiko für ONJ haben, dass sie invasive zahnärztliche Eingriffe nach Möglichkeit vermeiden und ihren Gesundheitsdienstleister über alle geplanten zahnärztlichen Eingriffe informieren sollen. Raten Sie den Patienten, sich bei Anzeichen oder Symptomen, die mit einer ONJ in Verbindung gebracht werden, sofort an ihren medizinischen Betreuer zu wenden.

Embryo-fetale Toxizität

Warnen Sie Frauen mit reproduktivem Potenzial vor dem möglichen Risiko für einen Fötus und informieren Sie ihren medizinischen Betreuer über eine bekannte oder vermutete Schwangerschaft .

Stillen

Frauen wird empfohlen, während der Behandlung mit LENVIMA und mindestens 1 Woche nach der letzten Dosis das Stillen einzustellen.

Nichtklinische Toxikologie

Karzinogenese, Mutagenese, Beeinträchtigung der Fruchtbarkeit

Karzinogenitätsstudien wurden mit Lenvatinib nicht durchgeführt. Lenvatinib-Mesylat war im bakteriellen In-vitro-Rückmutationstest (Ames-Test) nicht mutagen. Lenvatinib war weder im In-vitro-Maus-Lymphom-Thymidinkinase-Assay noch im In-vivo-Mikronukleus-Assay an Ratten klastogen.

Es wurden keine spezifischen Studien mit Lenvatinib an Tieren durchgeführt, um die Auswirkungen auf die Fruchtbarkeit zu bewerten; die Ergebnisse allgemeiner toxikologischer Studien an Ratten, Affen und Hunden deuten jedoch darauf hin, dass Lenvatinib die Fruchtbarkeit beeinträchtigen kann. Männliche Hunde wiesen bei Lenvatinib-Expositionen, die etwa dem 0,02- bis 0,09-fachen der AUC bei der empfohlenen klinischen Dosis von 24 mg einmal täglich entsprachen, eine Hodenhypozellularität des Samenepithels und desquamierte Samenepithelzellen in den Nebenhoden auf. Follikelatresie der Eierstöcke wurde bei Affen und Ratten bei Expositionen beobachtet, die dem 0,2- bis 0,8-fachen bzw. dem 10- bis 44-fachen der AUC bei der empfohlenen klinischen Dosis von 24 mg einmal täglich entsprachen. Darüber hinaus wurde bei Affen eine verringerte Inzidenz der Menstruation bei Lenvatinib-Expositionen berichtet, die niedriger waren als die, die beim Menschen bei der empfohlenen klinischen Dosis von 24 mg einmal täglich beobachtet wurden.

Verwendung in bestimmten Bevölkerungsgruppen

Schwangerschaft

Zusammenfassung der Risiken

Basierend auf seinem Wirkmechanismus und Daten aus tierexperimentellen Reproduktionsstudien kann LENVIMA den Fötus schädigen, wenn es einer schwangeren Frau verabreicht wird. In tierexperimentellen Reproduktionsstudien führte die orale Verabreichung von Lenvatinib während der Organogenese in Dosen unterhalb der empfohlenen Humandosis zu Embryotoxizität, Fetotoxizität und Teratogenität bei Ratten und Kaninchen (siehe Daten). Es liegen keine Humandaten vor, die Aufschluss über das arzneimittelassoziierte Risiko geben. Schwangere Frauen sollten auf das potentielle Risiko für den Fötus hingewiesen werden.

In der Allgemeinbevölkerung der USA liegt das geschätzte Hintergrundrisiko für schwere Geburtsfehler und Fehlgeburten bei klinisch anerkannten Schwangerschaften bei 2 % bis 4 % bzw. 15 % bis 20 %.

Daten

Tierdaten

In einer Studie zur embryofetalen Entwicklung wurde die tägliche orale Verabreichung von Lenvatinibmesylat in Dosen ≥0.3 mg/kg an trächtige Ratten während der Organogenese führte zu dosisabhängigen Abnahmen des mittleren fötalen Körpergewichts, verzögerten fötalen Verknöcherungen und dosisabhängigen Zunahmen fötaler äußerer (parietales Ödem und Schwanzanomalien), viszeraler und skelettaler Anomalien. Bei 1,0 mg/kg/Tag (etwa das 0,5-fache der empfohlenen klinischen Dosis von 24 mg auf der Grundlage des BSA) wurde ein Postimplantationsverlust von mehr als 80 % beobachtet.

Die tägliche orale Verabreichung von Lenvatinibmesylat an trächtige Kaninchen während der Organogenese führte zu fetalen externen (kurzer Schwanz), viszeralen (retroösophageale Arteria subclavia) und skelettalen Anomalien bei Dosen von mehr als oder gleich 0,03 mg/kg (ungefähr das 0,03-fache der empfohlenen klinischen Dosis von 24 mg auf der Grundlage des BSA). Bei der Dosis von 0,03 mg/kg wurde auch ein erhöhter Verlust nach der Implantation, einschließlich eines fötalen Todes, beobachtet. Lenvatinib war bei Kaninchen abortifazierend und führte bei etwa einem Drittel der Kaninchen, die mit einer Dosis von 0,5 mg/kg/Tag behandelt wurden (etwa das 0,5-fache der empfohlenen klinischen Dosis von 24 mg auf der Grundlage der BSA), zu Spätaborten.

Stillzeit

Zusammenfassung der Risiken

Es ist nicht bekannt, ob LENVIMA in der menschlichen Milch vorkommt; Lenvatinib und seine Metaboliten werden jedoch in der Rattenmilch in höheren Konzentrationen ausgeschieden als im mütterlichen Plasma (siehe Daten). Wegen des Potenzials für schwerwiegende Nebenwirkungen bei gestillten Säuglingen wird Frauen empfohlen, während der Behandlung mit LENVIMA und für mindestens 1 Woche nach der letzten Dosis das Stillen einzustellen.

Daten

Tierdaten

Nach Verabreichung von radioaktiv markiertem Lenvatinib an laktierende Sprague-Dawley-Ratten war die mit Lenvatinib verbundene Radioaktivität in der Milch etwa 2-mal höher als im mütterlichen Plasma.

Frauen und Männer mit reproduktivem Potenzial

Schwangerschaftstests

Überprüfen Sie den Schwangerschaftsstatus von Frauen mit reproduktivem Potenzial, bevor Sie mit LENVIMA beginnen.

Verhütung

Aufgrund seines Wirkmechanismus kann LENVIMA den Fötus schädigen, wenn es einer schwangeren Frau verabreicht wird.

Frauen

Beraten Sie Frauen im fortpflanzungsfähigen Alter, während der Behandlung mit LENVIMA und für mindestens 30 Tage nach der letzten Dosis eine wirksame Empfängnisverhütung anzuwenden.

Unfruchtbarkeit

LENVIMA kann die Fruchtbarkeit bei Männern und Frauen im fortpflanzungsfähigen Alter beeinträchtigen.

Pädiatrische Anwendung

Die Sicherheit und Wirksamkeit von LENVIMA bei pädiatrischen Patienten wurde nicht nachgewiesen.

Daten zu jugendlichen Tieren

Die tägliche orale Verabreichung von Lenvatinibmesylat an jugendliche Ratten über 8 Wochen, beginnend am 21. postnatalen Tag (entspricht in etwa dem pädiatrischen Alter des Menschen von 2 Jahren), führte zu einer Wachstumsretardierung (verringerte Körpergewichtszunahme, verringerte Nahrungsaufnahme und Abnahme der Breite und/oder Länge des Oberschenkels und des Schienbeins) und zu sekundären Verzögerungen in der körperlichen Entwicklung und zur Unreife der Fortpflanzungsorgane bei Dosen von mehr als oder gleich 2 mg/kg (etwa das 1.2- bis 5-fache der menschlichen Exposition auf der Grundlage der AUC bei der empfohlenen klinischen Dosis von 24 mg). Die verringerte Länge der Oberschenkelknochen und Schienbeine hielt auch nach 4 Wochen der Erholung an. Im Allgemeinen war das toxikologische Profil von Lenvatinib bei jugendlichen und erwachsenen Ratten ähnlich, obwohl Toxizitäten, einschließlich gebrochener Zähne in allen Dosisstufen und Mortalität in der Dosisstufe 10 mg/kg/Tag (zurückzuführen auf primäre Duodenalläsionen), zu früheren Behandlungszeitpunkten bei jugendlichen Ratten auftraten.

Geriatrische Anwendung

Von den 261 Patienten mit differenziertem Schilddrüsenkrebs (DTC), die LENVIMA in SELECT erhielten, waren 45 % ≥65 Jahre und 11 % ≥75 Jahre alt. Es wurden keine allgemeinen Unterschiede in Bezug auf Sicherheit oder Wirksamkeit zwischen diesen Patienten und jüngeren Patienten festgestellt.

Von den 62 Patienten mit Nierenzellkarzinom (RCC), die in Studie 205 LENVIMA mit Everolimus erhielten, waren 36 % ≥65 Jahre alt. Aufgrund der geringen Stichprobengröße sind die Schlussfolgerungen begrenzt, aber es gab offenbar keine allgemeinen Unterschiede in Bezug auf Sicherheit oder Wirksamkeit zwischen diesen Patienten und jüngeren Patienten.

Von den 476 Patienten mit hepatozellulärem Karzinom (HCC), die LENVIMA in der REFLECT-Studie erhielten, waren 44 % ≥65 Jahre und 12 % ≥75 Jahre alt. Insgesamt wurden keine Unterschiede in Bezug auf Sicherheit oder Wirksamkeit zwischen Patienten ≥65 und jüngeren Probanden festgestellt. Patienten ≥75 Jahre zeigten eine verminderte Verträglichkeit von LENVIMA.

Nierenschädigung

Es wird keine Dosisanpassung für Patienten mit leichter (CLcr 60-89 mL/min) oder mäßiger (CLcr 30-59 mL/min) Nierenschädigung empfohlen. Die Lenvatinib-Konzentrationen können bei Patienten mit DTC, RCC oder Endometriumkarzinom und schwerer (CLcr 15-29 mL/min) Nierenfunktionsstörung ansteigen. Reduzieren Sie die Dosis von Lenvatinib bei Patientinnen mit RCC, DTC oder Endometriumkarzinom und schwerer Nierenfunktionsstörung. Es gibt keine empfohlene Dosis von LENVIMA für Patienten mit HCC und schwerer Nierenfunktionsstörung. LENVIMA wurde nicht bei Patienten mit Nierenerkrankungen im Endstadium untersucht.

Leberschwäche

Für Patienten mit HCC und leichter Leberschwäche (Child-Pugh A) wird keine Dosisanpassung empfohlen. Es gibt keine empfohlene Dosis für Patienten mit HCC mit mittelschwerer oder schwerer Leberfunktionsstörung.

Es wird keine Dosisanpassung für Patienten mit DTC, RCC oder Endometriumkarzinom und leichter oder mittelschwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh A oder B) empfohlen. Bei Patientinnen mit DTC, RCC oder Endometriumkarzinom und schwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh C) können die Lenvatinib-Konzentrationen ansteigen. Reduzieren Sie die Dosis von Lenvatinib bei Patientinnen mit DTC, RCC oder Endometriumkarzinom und schwerer Leberfunktionsstörung.