Leleti Khumalo wurde am 30. März 1970 im Township Kwa Mashu im Norden von Durban geboren. Sie wuchs in einem von Armut geprägten Township auf und wurde Mitglied einer Jugend-Hinterhoftanzgruppe namens Amajika, wo sie Tu Nokwe kennenlernte, der ihr Mentor wurde. Leleti verzauberte das Publikum in Südafrika und am Broadway, als sie in Sarafina auftrat, einer Produktion, die auf dem Soweto-Aufstand vom 16. Juni 1976 basiert. Sie wurde für einen Tony Award als beste Schauspielerin nominiert. Sarafina! war zwei Jahre lang am Broadway zu sehen, bevor es auf eine weltweite Tournee ging. 1987 erhielt sie einen NAACP Image Award für die beste Bühnendarstellerin.

Khumalo war als schwarze südafrikanische Schauspielerin während der Apartheid-Ära eine feste Größe. 1991 spielte Khumalo zusammen mit Whoopi Goldberg die Hauptrolle in Darrell James Roodts weltweit vertriebener Verfilmung von Sarafina! und wurde zur größten Filmproduktion auf dem afrikanischen Kontinent. Zusammen mit Angela Bassett, Whoopi Goldberg und Janet Jackson wurde sie erneut für den Film Image Award nominiert.

Sarafina! erzählt die Geschichte eines Studentenaufstands von 1976 in Soweto gegen die Apartheid und enthält bewegende und erschütternde Berichte über Jugendliche, die von der südafrikanischen Sicherheitspolizei gefoltert wurden oder einfach verschwanden und nie wieder gefunden wurden. Bis sie für das Stück vorsprach, dachte Khumalo nur selten über das Unrecht der Apartheid nach – es war einfach so, wie es war. „Als kleines Mädchen dachte ich, es sei ganz normal, dass alle Schwarzen so arm sind“, sagte sie 1992 in einem Bericht der Zeitschrift Premiere. „In Südafrika denkt man nicht, dass man unterdrückt wird. Man weiß es erst, wenn man das Land verlässt. Sie zeigen nicht, was im Fernsehen passiert.“

Khumalo heiratete dann den Produzenten Mbongeni Ngema. Dies war Ngemas zweite Ehe. Sie galt als äußerst umstritten. 1993 veröffentlichte Khumalo ihr erstes Album Leleti and the Sarafina und spielte eine Nebenrolle in Ngemas internationalem Hit-Musical Magic at 4 AM, das der Legende Muhammed Ali gewidmet war.

Khumalo kehrte mit dem Stück Koze Kuse, geschrieben von Sello Maake Ka-Ncube, zum Theater zurück. Danach spielte sie in Darrell James Roodts Film Cry, the Beloved Country (1995) nach dem Roman von Alan Paton, produziert von Anant Singh und mit Richard Harris und James Earl Jones in den Hauptrollen. 1997 spielte sie auch in Sarafina 2 ihres Ehemanns Ngema mit.

Leleti wurde auch für ihre Rolle in The Zulu (1999), geschrieben und inszeniert von Mbongeni Ngema, über König Cetshwayo und die Schlacht von Isandlwana, die während des Anglo-Zulu-Krieges stattfand, gelobt. Khumalo trat auch in der Fernsehserie The African Skies und in einer Reihe von Werbespots auf. Ihre drittgrößte Rolle war die der Busisiwe Dhlomo in der südafrikanischen Erfolgsserie Generations zwischen 2005 und 2007. Ihr letzter Auftritt in der Serie war im Juni 2008.

Khumalo ist seit 1992 mit Mbongeni Ngema verheiratet. Das Paar trennte sich im Jahr 2005. Khumalo hat in drei Spielfilmen die Hauptrolle gespielt: Sarafina! (1992), Yesterday (2004) und Faith’s Corner (2005). Sie bleibt ein Kraftpaket und eine südafrikanische Ikone.