Warnhinweise

Eingeschlossen als Teil des Abschnitts „VORSICHTSMASSNAHMEN“

VORSICHTSMASSNAHMEN

Anaphylaxie

Während der klinischen Studien vor der Markteinführung wurde über Anaphylaxie mit einer Häufigkeit von 6.5 % (8/123) der Patienten, die mit KRYSTEXXA alle 2 Wochen behandelt wurden, und 4,8 % (6/126) bei der Dosierung alle 4 Wochen. Bei Patienten, die Placebo erhielten, traten keine Fälle von Anaphylaxie auf. Die Anaphylaxie trat im Allgemeinen innerhalb von 2 Stunden nach der Behandlung auf. Diagnostische Kriterien für eine Anaphylaxie waren die Beteiligung von Haut- oder Schleimhautgewebe und entweder eine Beeinträchtigung der Atemwege und/oder ein verminderter Blutdruck mit oder ohne begleitende Symptome sowie ein zeitlicher Zusammenhang mit der Injektion von KRYSTEXXA oder Placebo ohne andere erkennbare Ursache. Zu den Manifestationen gehörten Keuchen, peri-orale oder linguale Ödeme oderhemodynamische Instabilität, mit oder ohne Ausschlag oder Urtikaria. Die Fälle traten bei Patienten auf, die mit einer oder mehreren Dosen eines oralen Antihistaminikums, eines intravenösen Kortikosteroids und/oder Acetaminophen vorbehandelt wurden. Diese Vorbehandlung kann die Symptome oder Anzeichen einer Anaphylaxie abgeschwächt oder verschleiert haben, so dass die gemeldete Häufigkeit möglicherweise unterschätzt wird.

KRYSTEXXA sollte in einem medizinischen Umfeld von medizinischem Fachpersonal verabreicht werden, das auf die Behandlung von Anaphylaxie vorbereitet ist. Die Patienten sollten mit Antihistaminika und Kortikosteroiden vorbehandelt werden. Anaphylaxie kann bei jeder Infusion auftreten, auch bei einer Erstinfusion, und manifestiert sich im Allgemeinen innerhalb von 2 Stunden nach der Infusion. Die Patienten sollten nach der Verabreichung von KRYSTEXXA über einen angemessenen Zeitraum engmaschig auf Anaphylaxie überwacht werden. Die Patienten sollten über die Symptome und Anzeichen einer Anaphylaxie informiert und angewiesen werden, sofort ärztliche Hilfe in Anspruch zu nehmen, falls eine Anaphylaxie nach der Entlassung aus dem Krankenhaus auftritt.

Das Risiko einer Anaphylaxie ist bei Patienten höher, deren Harnsäurespiegel auf über 6 mg/dL ansteigt, insbesondere wenn 2 aufeinanderfolgende Werte über 6 mg/dL beobachtet werden. Überwachen Sie den Serumharnsäurespiegel vor der Infusion und erwägen Sie die Unterbrechung der Behandlung, wenn der Spiegel auf über 6 mg/dL ansteigt. Aufgrund der Möglichkeit, dass die gleichzeitige Anwendung einer oralen harnsäuresenkenden Therapie und KRYSTEXXA den Anstieg des Serumharnsäurespiegels möglicherweise abschwächt, wird empfohlen, dass die Patienten vor Beginn der Behandlung mit KRYSTEXXA die oralen harnsäuresenkenden Medikamente absetzen und keine Therapie mit oralen harnsäuresenkenden Mitteln beginnen, während sie KRYSTEXXA einnehmen.

Infusionsreaktionen

In kontrollierten klinischen Studien vor der Markteinführung wurden Infusionsreaktionen bei 26 % der Patienten, die mit KRYSTEXXA 8 mg alle 2 Wochen behandelt wurden, und bei 41 % der Patienten, die mit KRYSTEXXA 8 mg alle 4 Wochen behandelt wurden, berichtet, verglichen mit 5 % der Patienten, die mit Placebo behandelt wurden. Diese Infusionsreaktionen traten bei Patienten auf, die mit einem oralen Antihistaminikum, einem intravenösen Kortikosteroid und/oder Paracetamol vorbehandelt wurden; diese Vorbehandlung kann die Symptome oder Anzeichen von Infusionsreaktionen abgeschwächt oder verschleiert haben, so dass die berichtete Häufigkeit möglicherweise unterschätzt wird.

Zu den Erscheinungsformen dieser Reaktionen gehörten Urtikaria (Häufigkeit von 10,6 %), Dyspnoe (Häufigkeit von 7,1 %), Beschwerden in der Brust (Häufigkeit von 9,5 %), Brustschmerzen (Häufigkeit von 9,5 %), Erythem (Häufigkeit von 9,5 %) und Pruritus (Häufigkeit von 9,5 %). Diese Erscheinungen überschneiden sich mit den Symptomen einer Anaphylaxie, traten aber bei einem bestimmten Patienten nicht zusammen auf, um die klinischen Kriterien für die Diagnose einer Anaphylaxie zu erfüllen. Es wird angenommen, dass Infusionsreaktionen durch die Freisetzung verschiedener Mediatoren, wie z. B. Zytokine, ausgelöst werden. Infusionsreaktionen traten zu jedem Zeitpunkt der Behandlung auf, wobei ca. 3 % bei der ersten Infusion und ca. 91 % während der Infusion auftraten.

KRYSTEXXA sollte in einem medizinischen Umfeld von medizinischem Fachpersonal verabreicht werden, das auf den Umgang mit Infusionsreaktionen vorbereitet ist. Die Patienten sollten mit Antihistaminika und Kortikosteroiden vorbehandelt werden.KRYSTEXXA sollte langsam über mindestens 120 Minuten infundiert werden. Im Falle einer Infusionsreaktion sollte die Infusion verlangsamt oder gestoppt und mit einer langsameren Rate wieder aufgenommen werden.

Das Risiko einer Infusionsreaktion ist bei Patienten höher, deren Harnsäurespiegel auf über 6 mg/dL ansteigt, insbesondere wenn 2 aufeinanderfolgende Werte über 6 mg/dL beobachtet werden. Überwachen Sie den Serumharnsäurespiegel vor der Infusion und erwägen Sie die Unterbrechung der Behandlung, wenn der Spiegel auf über 6 mg/dL ansteigt. Aufgrund der Möglichkeit, dass die gleichzeitige Anwendung einer oralen harnsäuresenkenden Therapie und KRYSTEXXA den Anstieg des Serumharnsäurespiegels abschwächen kann, wird empfohlen, dass die Patienten vor Beginn der Behandlung mit KRYSTEXXA die orale harnsäuresenkende Medikation absetzen und während der Einnahme von KRYSTEXXA keine Therapie mit oralen harnsäuresenkenden Mitteln beginnen.

G6PD-Mangel assoziierte Hämolyse und Methämoglobinämie

Bei Patienten mit Glucose-6-Phosphat-Dehydrogenase (G6PD)-Mangel wurden unter KRYSTEXXA lebensbedrohliche hämolytische Reaktionen und Methämoglobinämie berichtet. Wegen des Risikos einer Hämolyse und Methämoglobinämie darf KRYSTEXXA nicht an Patienten mit G6PD-Mangel verabreicht werden. Patienten, bei denen ein Risiko für einen G6PD-Mangel besteht, sollten vor der Einnahme von KRYSTEXXA untersucht werden. So besteht beispielsweise bei Patienten afrikanischer, mediterraner (einschließlich südeuropäischer und nahöstlicher) und südasiatischer Abstammung ein erhöhtes Risiko für einen G6PD-Mangel.

Gichtschübe

Während des kontrollierten Behandlungszeitraums mit KRYSTEXXA oder Placebo war die Häufigkeit von Gichtschüben in allen Behandlungsgruppen hoch, jedoch bei der Behandlung mit KRYSTEXXA in den ersten drei Monaten der Behandlung höher und nahm in den folgenden drei Monaten der Behandlung ab. Der Prozentsatz der Patienten mit einem Gichtanfall in den ersten drei Monaten betrug 74 %, 81 % bzw. 51 % für KRYSTEXXA 8 mg alle 2 Wochen, KRYSTEXXA 8 mg alle 4 Wochen und Placebo. Der Prozentsatz der Patienten, bei denen in den folgenden 3 Monaten ein Gichtanfall auftrat, lag bei 41 %, 57 % bzw. 67 % für KRYSTEXXA 8 mg alle 2 Wochen, KRYSTEXXA 8 mg alle 4 Wochen und Placebo. Die Patienten erhielten mindestens eine Woche vor Beginn der Behandlung mit KRYSTEXXA eine Gichtprophylaxe mit Colchicin und/oder nichtsteroidalen Antirheumatika (NSAR).

Gichtschübe können nach Beginn der Behandlung mit KRYSTEXXA auftreten. Eine Zunahme von Gichtschüben wird häufig bei Beginn einer antihyperurikämischen Therapie beobachtet, was auf veränderte Serumharnsäurespiegel zurückzuführen ist, die zu einer Mobilisierung von Urat aus Gewebeablagerungen führen. Eine Gichtprophylaxe mit einem nicht-steroidalen Antirheumatikum (NSAR) oder Colchicin wird empfohlen, die mindestens 1 Woche vor Beginn der KRYSTEXXA-Therapie beginnt und mindestens 6 Monate andauert, es sei denn, sie ist medizinisch kontraindiziert oder wird nicht vertragen.KRYSTEXXA muss nicht wegen eines Gichtanfalls abgesetzt werden. Der Gichtanfall sollte gleichzeitig behandelt werden, wie es für den einzelnen Patienten angemessen ist.

Kongestive Herzinsuffizienz

KRYSTEXXA wurde bei Patienten mit kongestiver Herzinsuffizienz nicht formell untersucht, aber bei einigen Patienten in den klinischen Studien kam es zu einer Verschlimmerung. Zwei Fälle von Verschlimmerung der Herzinsuffizienz traten während der Studien bei Patienten auf, die mit KRYSTEXXA 8 mg alle 2 Wochen behandelt wurden. Bei Patienten, die mit Placebo behandelt wurden, wurden keine Fälle gemeldet. Bei vier Probanden kam es während der Behandlung mit KRYSTEXXA 8 mg alle 2 Wochen im Rahmen der offenen Verlängerungsstudie zu einer Exazerbation der vorbestehenden Herzinsuffizienz.

Bei der Anwendung von KRYSTEXXA bei Patienten mit kongestiver Herzinsuffizienz ist Vorsicht geboten und die Patienten sind nach der Infusion engmaschig zu überwachen.

Wiederbehandlung mit KRYSTEXXA

Es liegen keine kontrollierten Studiendaten zur Sicherheit und Wirksamkeit einer Wiederbehandlung mit KRYSTEXXA nach Absetzen der Behandlung für länger als 4 Wochen vor. Aufgrund der Immunogenität von KRYSTEXXA besteht bei Patienten, die eine erneute Behandlung erhalten, ein erhöhtes Risiko für Anaphylaxie und Infusionsreaktionen, weshalb Patienten, die nach einem medikamentenfreien Intervall erneut behandelt werden, sorgfältig überwacht werden sollten.

Nichtklinische Toxikologie

Karzinogenese, Mutagenese, Beeinträchtigung der Fertilität

Langzeitstudien am Tier wurden nicht durchgeführt, um das karzinogene Potenzial von Pegloticase zu bewerten.

Das genotoxische Potenzial von Pegloticase wurde nicht bewertet.

Es gab keine Hinweise auf eine Beeinträchtigung der Fruchtbarkeit bei Pegloticase-Dosen bis zu 40 mg/kg (etwa das 50fache der MRHD auf mg/m2-Basis) jeden zweiten Tag bei Ratten.

Verwendung in bestimmten Bevölkerungsgruppen

Schwangerschaft

Risiko-Zusammenfassung

Es gibt keine angemessenen und gut kontrollierten Studien zu KRYSTEXXA bei schwangeren Frauen.Tierexperimentelle Reproduktionsstudien ergaben keine strukturellen Anomalien, wenn Pegloticase trächtigen Ratten und Kaninchen während der Organogenese in einer Dosierung bis zum 50- bzw. 75-fachen der empfohlenen Höchstdosis für den Menschen (MRHD) subkutan verabreicht wurde. Eine Abnahme des durchschnittlichen Körpergewichts von Föten und Welpen wurde beim 50- bzw. 75-fachen der MRHD beobachtet.

Jede Schwangerschaft birgt das Risiko von Geburtsfehlern, Geburtsverlusten oder anderen nachteiligen Folgen in sich. In der Allgemeinbevölkerung der USA liegt das geschätzte Hintergrundrisiko für schwere Geburtsfehler und Fehlgeburten bei klinisch anerkannten Schwangerschaften bei 2 bis 4 % bzw. 15 bis 20 %.

Daten

Daten zu Tieren

In zwei getrennten Studien zur embryofetalen Entwicklung erhielten trächtige Ratten und Kaninchen während der Organogenese Peglotin in Dosen bis zum 50- bzw. 75-fachen der empfohlenen Höchstdosis für den Menschen (auf mg/m2-Basis bei mütterlichen Dosen bis zu 40 bzw. 30 mg/kg zweimal wöchentlich bei Ratten und Kaninchen). Bei Ratten und Kaninchen wurden keine Hinweise auf strukturelle Anomalien beobachtet. Allerdings wurde bei Ratten und Kaninchen eine Abnahme des mittleren Körpergewichts von Föten und Welpen beim 50- bzw. 75-fachen des MRHD beobachtet (auf amg/m2-Basis bei mütterlichen Dosen von bis zu 40 bzw. 30 mg/kg jeden zweiten Tag). Bei Ratten und Kaninchen wurden keine Auswirkungen auf das mittlere Körpergewicht des Fötus beobachtet (auf mg/m2-Basis bei mütterlichen Dosen von bis zu 10 mg/kg zweimal wöchentlich bei beiden Spezies).

Stillzeit

Zusammenfassung der Risiken

Es ist nicht bekannt, ob dieses Arzneimittel in die menschliche Milch ausgeschieden wird. Daher sollte KRYSTEXXA in der Stillzeit nicht angewendet werden, es sei denn, der eindeutige Nutzen für die Mutter kann das unbekannte Risiko für das Neugeborene/den Säugling aufwiegen.

Anwendung bei Kindern

Die Sicherheit und Wirksamkeit von KRYSTEXXA bei pädiatrischen Patienten unter 18 Jahren wurde nicht nachgewiesen.

Anwendung bei älteren Patienten

Von der Gesamtzahl der Patienten, die in den kontrollierten Studien mit KRYSTEXXA 8 mg alle 2 Wochen behandelt wurden, waren 34 % (29 von 85) 65 Jahre und älter und 12 % (10 von 85) waren 75 Jahre und älter. Insgesamt wurden keine Unterschiede in der Sicherheit oder Wirksamkeit zwischen älteren und jüngeren Patienten festgestellt, doch kann eine höhere Empfindlichkeit einiger älterer Personen nicht ausgeschlossen werden. Bei Patienten ab 65 Jahren ist keine Dosisanpassung erforderlich.

Nierenfunktionsstörungen

Bei Patienten mit Nierenfunktionsstörungen ist keine Dosisanpassung erforderlich. Insgesamt 32 % (27 von 85) der mit KRYSTEXXA 8 mg alle 2 Wochen behandelten Patienten hatten eine Kreatinin-Clearance von ≤62,5 ml/min. Insgesamt wurden keine Unterschiede in der Wirksamkeit beobachtet.