Das KBG-Syndrom (Orpha 2332; MIM 148050) wurde erstmals 1975 von Herrmann et al. als neues „Fehlbildungs/Retardierungssyndrom“ in drei Familien beschrieben. Entwicklungsverzögerungen, Kleinwuchs, dysmorphe Merkmale und Makrodontie waren gemeinsame Befunde in diesen Familien. Die Krankheit wurde nach den Initialen der Nachnamen der drei ursprünglichen Familien KBG-Syndrom genannt. Ursprünglich wurde die Krankheit als autosomal dominant beschrieben, doch zeigten spätere Berichte, dass Männer viel stärker betroffen waren als Frauen; daher wurde lange Zeit ein X-chromosomaler Erbgang in Betracht gezogen. Nachfolgende Familien bestätigten den autosomal-dominanten Erbgang, was durch den Nachweis der ursächlichen ANKRD11-Varianten bei den betroffenen Personen bestätigt wurde. Es ist nach wie vor unbekannt, warum Frauen weniger stark betroffen sind.

Epidemiologie

Es wurden über 100 Fälle von KBG-Syndrom gemeldet. Ursprünglich wurde das KBG-Syndrom für recht selten gehalten, doch wird es aufgrund der milden Merkmale wahrscheinlich unterdiagnostiziert. Die Merkmale sind typischerweise bei der Geburt vorhanden, können aber schwer zu erkennen sein, bis Entwicklungsverzögerungen auftreten oder die bleibenden Zähne durchbrechen. Es ist auch wahrscheinlich, dass dieses Syndrom weniger häufig diagnostiziert wird, da die Merkmale nicht schwerwiegend und unter anderen Störungen ziemlich verbreitet sind. Das Syndrom ist ethnienübergreifend.

Klinische Befunde und natürlicher Verlauf

Die folgende Zusammenfassung zeigt typische Befunde des KBG-Syndroms:

Kraniofaziale Befunde (60-80 % der gemeldeten Personen): Dreieckiges Gesicht, Brachyzephalie, Synophrie und Hypertelorismus. Ein ausgeprägter hoher Nasenrücken, antevertierte Nasenlöcher, ein langes Philtrum und eine dünne Oberlippe sind ebenfalls häufig (Abb. 1).

Zahnbefunde (85 % der gemeldeten Personen): Makrodontie, insbesondere der bleibenden zentralen Oberkiefer-Schneidezähne, ist ein Hauptbefund, der bei den meisten, aber nicht bei allen Betroffenen vorhanden ist. Die Makrodontie ist in der Regel definiert als größer oder gleich 10 mm bei Männern und 9,7 mm bei Frauen. Zahnspalten, schaufelförmige Schneidezähne, Schmelzhypoplasie, Oligodontie, Zahngrübchen und überzählige Mamelons (abgerundete Ausstülpungen an der Schneidekante eines Schneidezahns) können ebenfalls beobachtet werden (Abb. 2).

Skelettbefunde (75% der gemeldeten Individuen): Skelettanomalien sind häufig und variieren bei den betroffenen Personen. Am häufigsten sind costovertebrale Anomalien. Bei mehr als der Hälfte der Patienten mit KBG-Syndrom wird auch ein Kleinwuchs (unter -1 SD) festgestellt. Ein verzögertes Knochenalter ist ein weiterer Befund. Eine große vordere Fontanelle mit verzögertem Verschluss kann ebenfalls beobachtet werden. Weitere Anomalien können abnorme Rippen, Brachydaktylie, Klinodaktylie, Kyphose, Skoliose, Hüftdysplasie, Anomalien des Brustbeins und Wormian-Knochen im Schädel sein. (Abb. 3).

Neurologische Befunde

Intellektuelle Fähigkeiten in der Kindheit (93% der gemeldeten Personen hatten Entwicklungsverzögerungen): Die kognitiven Fähigkeiten können von Person zu Person sehr unterschiedlich sein. Die meisten Patienten weisen ein gewisses Maß an Entwicklungsverzögerung auf, insbesondere beim Sprechen. Es gibt keine Berichte über Rückschritte. Das Durchschnittsalter für das Gehen lag bei 21 Monaten. Das Durchschnittsalter für die ersten Worte lag bei 36 Monaten. Einige Kinder besuchen Regelklassen, während andere eine Sonderschule benötigen.

Intellektuelle Fähigkeiten im Erwachsenenalter: Es ist nicht ungewöhnlich, dass der verbale IQ den Leistungs-IQ übertrifft. Der Grad der Behinderung kann von leichten Lernbehinderungen, insbesondere bei Frauen, bis zu mittelschweren geistigen Behinderungen, insbesondere bei Männern, reichen. Der Abschluss einer regulären High School ohne zusätzliche Unterstützung scheint selten zu sein; einige der berichteten Erwachsenen haben jedoch eine Berufsschule abgeschlossen. Mehr als die Hälfte hatte eine Arbeit und konnte sich selbst versorgen.

Krampfanfälle (bis zu 50 % der gemeldeten Personen): Bei den Patienten wurden EEG-Anomalien mit oder ohne Krampfanfälle festgestellt. Das Alter des Auftretens kann vom Säuglingsalter bis zum Teenageralter reichen. Die Art der Epilepsie ist unspezifisch, obwohl tonisch-klonische Anfälle am häufigsten sind. Die Behandlung mit Antiepileptika hat sich in der Mehrzahl der Fälle als wirksam erwiesen. Bei vielen Patienten bilden sich die Symptome nach der Pubertät zurück.

Hirnfehlbildungen: Es wurde über einige Hirnanomalien berichtet, die jedoch unterschiedlich sind und nicht zu den vorgeschlagenen Diagnosekriterien gehören. Zu diesen Anomalien gehören eine Kleinhirnhypoplasie, eine vergrößerte Cysterna magna, eine Chiari-I-Malformation, eine Meningomyelozele und eine periventrikuläre knotige Heterotopie. Die Häufigkeit von Hirnanomalien ist nicht in großen Kohorten ermittelt worden.

Psychiatrische Probleme (50-70 % der gemeldeten Personen): Verhaltensauffälligkeiten sind bei Patienten mit KBG-Syndrom häufig, können aber unterschiedlich ausgeprägt sein. Zu den leichteren Problemen gehören Konzentrationsschwäche und unruhige Bewegungen. Schwerwiegendere Probleme können Obsessionen und eine Verschlechterung des Verhaltens sein, wenn Routinen geändert werden. Angstzustände und Schüchternheit sind nicht ungewöhnlich, ebenso wie Berichte über Schwierigkeiten, soziale Situationen zu verstehen. . Während Verhaltensprobleme bei diesen Personen häufig sind, wurde über Autismus-Spektrum-Störungen in unterschiedlicher Häufigkeit berichtet, was auf eine Verzerrung bei der Erfassung hindeutet.

Gehör (25-31 % der berichteten Personen hatten einen Hörverlust): Es hat sich gezeigt, dass rezidivierende Mittelohrentzündungen bei einigen Patienten mit KBG zu Hörverlusten führen. Alle Arten von Hörverlust – Schallleitungs-, kombinierter und sensorineuraler Hörverlust – wurden im Zusammenhang mit der Krankheit berichtet, wobei Schallleitungsverluste am häufigsten auftreten. Auch andere otolaryngolische Probleme wie weiche Gaumenspalten, bifide Uvula und velopharyngeale Insuffizienz wurden berichtet.

Gastrointestinale Befunde: Fütterungsschwierigkeiten, gastroösophageale Refluxkrankheit und Verstopfung wurden bei Patienten mit KBG-Syndrom berichtet.

Andere Befunde: Ein Hodenhochstand wurde bei 25-35 % der Männer festgestellt. Beim KBG-Syndrom wurden verschiedene Augenbefunde festgestellt. Sie sind zwar nicht häufig, umfassen aber Strabismus, kongenitalen bilateralen Katarakt, hohe Myopie und Megalokornea. Bei einigen Personen wurde über eine fortgeschrittene Pubertät berichtet, die in einigen Fällen eine Behandlung erfordert. Bei etwa 10 bis 26 % der Betroffenen wurden Herzfehler festgestellt, unter anderem Vorhofseptumdefekte (ASD) und Ventrikelseptumdefekte (VSD). Es wurde auch über Hypertrichose berichtet.

Diagnose des KBG-Syndroms

Eine klinische Diagnose des KBG-Syndroms sollte bei einer Person vermutet werden, die zwei oder mehr der mit einem Sternchen markierten Befunde aufweist ODER einen mit einem Sternchen markierten Befund mit mindestens zwei weiteren Befunden:

• ▪ *Makrodontie der bleibenden oberen zentralen Schneidezähne

• ▪ *Entwicklungsverzögerung oder leichte/mittlere geistige Behinderung oder Lernschwierigkeiten in Verbindung mit Verhaltensauffälligkeiten

• ▪ *Charakteristisches Gesichtsaussehen

• ▪ *Post-postnataler Kleinwuchs

• ▪ *Verwandter ersten Grades mit KBG-Syndrom

• ▪ Schallleitungsschwerhörigkeit aufgrund rezidivierender Otitis media

• ▪ Gaumenanomalien

• ▪ Haarbefund (z.B.. niedriger Haaransatz, grobes Haar)

• ▪ Verzögertes Knochenalter (>2SD unter dem Durchschnitt)

• ▪ Große vordere Fontanelle mit verzögertem Verschluss

• ▪ Handbefund

• ▪ Costovertebrale Anomalien

• ▪ Skoliose

• ▪ EEG-Anomalien mit oder ohne Krampfanfälle

• ▪ Fütterungsschwierigkeiten

• ▪ Kryptorchismus bei Männern

Eine pathogene oder wahrscheinlich pathogene DNA-Variante, die das ANKRD11-Gen betrifft, bestätigt die Diagnose. Das Fehlen einer ANKRD11-Mutation schließt die Diagnose des KBG-Syndroms nicht aus.

Etiologie

Einzelne Nukleotidvarianten und kleine Indels innerhalb des ANKRD11-Gens machen etwa 83 % der pathogenen Varianten aus, und größere Kopienzahlvarianten (meist Deletionen) mit Beteiligung des ANKRD11-Gens, die mit Hilfe eines chromosomalen Microarrays nachgewiesen werden können, machen etwa 17 % aus.

Es gibt derzeit keine eindeutigen Genotyp-Phänotyp-Korrelationen. Vorläufige Hinweise deuten darauf hin, dass Personen mit einer Mikrodeletion, die nur ANKRD11 betrifft, tendenziell weniger neurologisch betroffen sind als Träger einer intragenischen Mutation. Personen mit einer größeren Deletion, die ANKRD11 und andere umliegende Gene umfasst, scheinen ein erhöhtes Risiko für neurologische Verhaltensanomalien zu haben. Es wurde auch festgestellt, dass Personen mit Mikrodeletionen häufiger an kongenitalen Herzfehlern, Astigmatismus und Thrombozytopenie leiden als solche mit intragenischen Mutationen.

Das Syndrom gilt als vollständig penetrant mit variabler Expressivität. Männer sind aus unbekannten Gründen tendenziell stärker betroffen als Frauen. Intrafamiliäre Variabilität wird häufig berichtet.

Differenzialdiagnose

Während viele Merkmale von Geburt an vorhanden sind, kann die Diagnose aufgrund der milden oder vagen Merkmale, die sich mit anderen Syndromen überschneiden, schwierig sein. Das milde Cornelia-de-Lange-Syndrom (CdLS) weist viele ähnliche Befunde auf, darunter Gesichtszüge, Entwicklungsverzögerung, Wachstumsverzögerung, Hörverlust und Kryptorchismus. Allerdings neigen Menschen mit CdLS zu einem geringeren Kopfumfang und einem höheren Grad an geistiger Behinderung. Das Russell-Silver-Syndrom (RSS) überschneidet sich ebenfalls mit dem KBG-Syndrom und weist ähnliche Gesichtszüge, Entwicklungsverzögerungen, Wachstumsverzögerungen und Kryptorchismus auf. Allerdings weisen Personen mit RSS typischerweise eine pränatal einsetzende Wachstumsretardierung und eine Asymmetrie der Gliedmaßen auf. Das Aarskog-Syndrom weist ähnliche Merkmale wie das KBG-Syndrom auf, darunter Kleinwuchs, Gesichtszüge, Makrodontie, Brachydaktylie, Wirbelanomalien und Kryptorchismus. Diese Personen haben jedoch typischerweise einen normalen IQ und ein charakteristisches Schalskrotum.

Molekulare Charakterisierung von ANKRD11

Intragenische Varianten und Mikrodeletionen, einschließlich ANKRD11, wurden für das KBG-Syndrom beschrieben. Neunundsiebzig der 86 bisher berichteten ANKRD11-Varianten bei Patienten mit KBG-Syndrom sind trunkierend, und die meisten von ihnen sind im neunten Exon (NM_013275.5) angesiedelt, wobei bisher nur über eine Handvoll rekurrenter Mutationen berichtet wurde (Abb. 4, Zusatzdatei 1: Tabelle S1). Nur vier Missense-Varianten von ANKRD11 sind als Ursache des KBG-Syndroms bekannt (Abb. 4, Zusatzdatei 1: Tabelle S1). Allerdings war der Phänotyp bei einigen Heterozygoten mit Missense-Varianten entweder schwach ausgeprägt oder nicht vorhanden; Missense-Varianten sollten mit Vorsicht interpretiert werden. Die Bestätigung der Kausalität seltener Missense-Varianten erfordert mehrere nicht verwandte betroffene Personen mit der gleichen Variante oder eine Ko-Segregation von Varianten mit dem Phänotyp in familiären Fällen. Eine de novo Missense-Variante bei einer Person mit hohem klinischen Verdacht unterstützt die Diagnose. Die Prävalenz von trunkierenden Varianten deutet auf Haploinsuffizienz als zugrundeliegende Ursache der Krankheit hin. Dieser Mechanismus wird durch Berichte über Mikrodeletionen unterstützt, die zu einem vollständigen Verlust der kodierenden Region von ANKRD11 führen. Bei Patienten, die eine Variante tragen, die den N-Terminus des Proteins intakt lässt, könnte jedoch ein dominant-negativer Wirkmechanismus die Haploinsuffizienz verdrängen.

ANKRD11 befindet sich auf dem langen Arm von Chromosom 16 und kodiert für das Protein Ankyrin repeat domain-containing protein 11. ANKRD11 enthält vier Domänen: eine Ankyrin-Repeat-Domäne, eine Transkriptionsaktivierungsdomäne und zwei Transkriptionsrepressionsdomänen (Abb. 4). Frühere Berichte zeigen, dass ANKRD11 hauptsächlich im Zellkern lokalisiert ist. ANKRD11 steht in direkter Wechselwirkung mit dem Tumorsuppressorprotein TP53 und schwankt nachweislich in seiner Häufigkeit während des Zellzyklus. Es wirkt auch als Co-Regulator. ANKRD11 interagiert mit p160-Koaktivatoren und mehreren HDAC-Korepressoren, was zu einer Hemmung der ligandenabhängigen Transkriptionsaktivierung führt. In jüngster Zeit hat sich gezeigt, dass ANKRD11 die neurale Entwicklung reguliert, indem es die Histonacetylierung und die Genexpression steuert.

Mausmodell

Das Mausortholog Ankrd11 hat eine 79%ige Identität auf Aminosäureebene mit dem menschlichen ANKRD11. Ein chemisch induzierter (N-Ethyl-N-Nitrosoharnstoff; ENU) Mutagenese-Screen erzeugte das Ankrd11Yod/+-Allel, eine Missense-Mutation an einem hoch konservierten Rest (E2502K). Die Ankrd11Yod/+ oder Yoda-Maus wurde bereits vor der Identifizierung von ANKRD11-Mutationen beim KBG-Syndrom beschrieben. Die Yoda-Mäuse weisen kraniofaziale Anomalien auf, die deformierte Nasenknochen, verkürzte Schnauzen und breitere Schädel umfassen und den kraniofazialen Anomalien beim KBG-Syndrom ähneln. Die Yoda-Mäuse weisen auch neuroanatomische Störungen auf, wie z. B. Neuronen, die um die Seitenventrikel herum verlagert sind, und Verhaltensanomalien, die denen ähneln, die bei Menschen mit KBG-Syndrom beobachtet werden.

Klinisches Management

Für das KBG-Syndrom sind keine formellen Behandlungsrichtlinien veröffentlicht. Nach der Erstdiagnose werden folgende Maßnahmen vorgeschlagen:

• Kardiologie: Überweisung an die Kardiologie zur Durchführung eines Echokardiogramms

• Hals-Nasen-Ohrenheilkunde: Gaumenbeurteilung und regelmäßige Hörtests

  • ○ bei rezidivierender Otitis media sollte der HNO-Arzt die Einlage von Tympanostomieröhrchen erwägen

• Augenheilkunde: Untersuchung auf Myopie, Strabismus und andere Augenanomalien

• Zahnmedizin: Untersuchung auf Makrodontie, Oligodontie und Schmelzhypoplasie

• Neurologie: Untersuchung auf abnormales EEG oder Krampfanfälle

  • ○ Krampfanfälle sprechen in der Regel auf eine medikamentöse Behandlung an

• Endokrinologie: Es gibt Hinweise darauf, dass Wachstumshormone bei der Behandlung von Kleinwuchs erfolgreich sein können. Überweisung an die Endokrinologie, wenn pubertäre Probleme vorliegen

• Urologie: Untersuchung auf Hodenhochstand

• Ernährung: Ernährungsberater sollten konsultiert werden, wenn Ernährungsprobleme vorliegen

• Therapien: bei Entwicklungsverzögerungen und Verhaltensproblemen. Interventionen in der Schule, wenn Lernschwierigkeiten vorhanden sind.

Prognose

Kognitiv: Das KBG-Syndrom kann in Bezug auf die kognitiven Fähigkeiten der Betroffenen sehr unterschiedlich sein. Es gibt keine Berichte über Regression. Die meisten Kinder benötigen Unterstützung im Klassenzimmer, einige sogar eine spezielle Ausbildung. . Der Abschluss einer regulären High School ohne zusätzliche Unterstützung scheint selten zu sein; einige der berichteten Erwachsenen haben jedoch eine Berufsschule abgeschlossen. Mehr als die Hälfte hatte eine Arbeit und war in der Lage, sich selbst zu versorgen. Einige waren in der Lage, völlig unabhängig zu leben, während andere bei häuslichen Aufgaben, z. B. bei den Finanzen, etwas Hilfe benötigten. Einige betroffene Frauen hatten Kinder und zogen sie mit zusätzlicher Hilfe eines Ehepartners oder anderer Familienmitglieder auf.

Anfälle: Bei vielen Patienten bilden sich die Symptome nach der Pubertät zurück.

Wachstum: Kleinwuchs ist weit verbreitet, obwohl neue Erkenntnisse darauf hindeuten, dass Wachstumshormone bei der Behandlung von Kleinwuchs erfolgreich sein können .