James Milne, später bekannt als James Mill, wurde in Northwater Bridge, in der Gemeinde Logie Pert, Angus, Schottland, als Sohn von James Milne, einem Schuhmacher und Kleinbauer, geboren. Seine Mutter, Isabel Fenton, die aus einer Familie stammte, die unter dem Stuart-Aufstand gelitten hatte, beschloss, dass er eine erstklassige Ausbildung erhalten sollte, und schickte ihn nach der Gemeindeschule auf die Montrose Academy, wo er bis zu seinem ungewöhnlichen Alter von siebzehneinhalb Jahren blieb. Dann trat er in die Universität von Edinburgh ein, wo er sich als Griechischgelehrter hervortat.
Im Oktober 1789 wurde er zum Pfarrer der Church of Scotland geweiht, hatte aber wenig Erfolg. Nach John Stuart Mills Autobiographie war sein Vater, obwohl er „im Glaubensbekenntnis des schottischen Presbyterianismus erzogen worden war, durch seine eigenen Studien und Überlegungen schon früh dazu gebracht worden, nicht nur den Glauben an die Offenbarung, sondern auch die Grundlagen dessen, was gemeinhin als natürliche Religion bezeichnet wird, zu verwerfen.“ Von 1790 bis 1802 widmete er sich neben seiner Tätigkeit als Hauslehrer auch verschiedenen historischen und philosophischen Studien. Da er wenig Aussicht auf eine Karriere in Schottland hatte, ging er 1802 zusammen mit Sir John Stuart of Fettercairn, damals Parlamentsabgeordneter für Kincardineshire, nach London und widmete sich seiner literarischen Arbeit. Von 1803 bis 1806 war er Herausgeber einer ehrgeizigen Zeitschrift mit dem Namen Literary Journal, die einen Überblick über alle wichtigen Bereiche des menschlichen Wissens geben sollte. In dieser Zeit gab er auch den St. James’s Chronicle heraus, der vom gleichen Eigentümer veröffentlicht wurde. 1804 schrieb er ein Pamphlet über den Getreidehandel, in dem er sich gegen einen Zoll (oder ein „Kopfgeld“) auf die Ausfuhr von Getreide aussprach. Im Jahr 1805 veröffentlichte er eine Übersetzung (mit Anmerkungen und Zitaten) von An Essay on the Spirit and Influence of the Reformation of Luther von Charles de Villers über die Reformation und einen Angriff auf die angeblichen Laster des päpstlichen Systems. Gegen Ende dieses Jahres begann er mit der Arbeit an der Geschichte Britisch-Indiens, die ihn zwölf Jahre lang beschäftigen sollte, statt der drei oder vier, die er erwartet hatte.
Ebenfalls in diesem Jahr heiratete er Harriet Burrow, deren Mutter, eine Witwe, in Hoxton eine Anstalt für Geisteskranke leitete, die damals als solche bekannt war. Sie bezogen ein Haus in Pentonville, wo 1806 ihr ältester Sohn John Stuart Mill geboren wurde.
Die Rückseite von No. 19, York Street (1848). Im Jahr 1651 zog John Milton in ein „hübsches Gartenhaus“ in Petty France. Er lebte dort bis zur Restauration. Später wurde es zur Nr. 19 York Street, gehörte Jeremy Bentham, wurde nacheinander von James Mill und William Hazlitt bewohnt und wurde 1877 abgerissen.
Im Jahr 1808 lernte er Jeremy Bentham kennen, der fünfundzwanzig Jahre älter war als er und viele Jahre lang sein wichtigster Weggefährte und Verbündeter. Er übernahm Benthams Prinzipien in ihrer Gesamtheit und beschloss, seine ganze Energie darauf zu verwenden, sie der Welt zu vermitteln. Zwischen 1806 und 1818 schrieb er für die Anti-Jacobin Review, die British Review und die Eclectic Review; seine Beiträge lassen sich jedoch nicht zurückverfolgen. Im Jahr 1808 begann er, für die bekanntere Edinburgh Review zu schreiben, für die er bis 1813 regelmäßig Beiträge lieferte. Er schrieb auch über Spanisch-Amerika, China, Francisco de Miranda, die East India Company und die Pressefreiheit. In der Annual Review von 1808 sind zwei Artikel von ihm zu finden – eine „Review of Fox’s History“ und ein Artikel über „Bentham’s Law Reforms“, wahrscheinlich seine erste veröffentlichte Notiz über Bentham. 1811 arbeitete er mit William Allen (1770-1843), einem Quäker und Chemiker, an einer Zeitschrift namens Philanthropist zusammen. Er leistete zu jeder Ausgabe einen großen Beitrag – seine Hauptthemen waren Bildung, Pressefreiheit und Gefängnisdisziplin (unter denen er Benthams Panopticon erläuterte). Im Zusammenhang mit der Bell- und Lancaster-Kontroverse griff er die Kirche scharf an und beteiligte sich an den Diskussionen, die 1825 zur Gründung der Universität London führten. 1814 schrieb er eine Reihe von Artikeln mit einer Darstellung des Utilitarismus für den Nachtrag zur fünften Ausgabe der Encyclopædia Britannica, wobei die wichtigsten Artikel die über „Jurisprudenz“, „Gefängnisse“, „Regierung“ und „Völkerrecht“ waren.
Die Geschichte von Britisch-Indien wurde 1818 veröffentlicht und erlangte sofort einen großen und anhaltenden Erfolg. Im folgenden Jahr wurde er zum Beamten des India House in der wichtigen Abteilung des „Examiner of Indian Correspondence“ ernannt. Er stieg allmählich auf, bis er 1830 zum Leiter des Büros ernannt wurde und ein Gehalt von £1900 erhielt, das 1836 auf £2000 erhöht wurde. Sein großes Werk über Wirtschaft, die Elemente der politischen Ökonomie, erschien 1821 (3. und überarbeitete Auflage 1825).
Von 1824 bis 1826 schrieb Mill eine Reihe von Artikeln für die Westminster Review, das Organ der Radikalen Partei, in denen er die Edinburgh und die Quarterly Reviews sowie das kirchliche Establishment angriff. Im Jahr 1829 erschien die Analysis of the Phenomena of the Human Mind. Von 1831 bis 1833 war Mill während der Kontroverse um die Erneuerung der Charta der East India Company in hohem Maße mit deren Verteidigung beschäftigt, da er kraft seines Amtes der Sprecher des Verwaltungsgerichts war. Für die von Sir William Molesworth 1834 gegründete London Review schrieb er einen bemerkenswerten Artikel mit dem Titel „The Church and its Reform“, der für die damalige Zeit viel zu skeptisch war und der Westminster Review schadete. Mill selbst war ein Atheist. Sein letztes veröffentlichtes Buch war das Fragment über Mackintosh (1835).