Die überwiegende Mehrheit der MAOI-Verschreibungen betraf Tranylcypromin und Phenelzin, die auch heute noch die MAOIs der Wahl sind. So wurden die MAOI zur ersten Klasse von Antidepressiva, die in den frühen 1960er Jahren weit verbreitet waren. In den 1960er und 1970er Jahren wurden Kombinationspräparate, die Antidepressiva und Neuroleptika enthielten, populär. Ein solches Beispiel war Parstelin, eine Kombination aus Tranylcypromin und Trifluoperazin.

Der Erfolg der MAOIs in den späten 1950er und frühen 1960er Jahren änderte sich schlagartig, als Iproniazid in den USA aufgrund von Bedenken hinsichtlich der Hepatotoxizität vom Markt genommen wurde. Die MAOIs wurden in den 1960er Jahren schnell durch die TCAs ersetzt. Lpez-Muoz und Alamo1 vermuten, dass die Rücknahme dieser Medikamente aufgrund von Hepatotoxizität und Gelbsucht eine Überreaktion gewesen sein könnte. Sie weisen auch auf die dramatischen Auswirkungen hin, die ein „Antidepressivum“ auf die allgemeine Einstellung gegenüber Depressionen hatte.

Die Tatsache, dass ein Medikament, das die Monoamine im Gehirn verändert, eine psychiatrische Krankheit wie die Depression behandeln kann, legt nahe, dass der Wirkmechanismus ein chemisches Ungleichgewicht und nicht eine vorwiegend psychologische Reaktion sein könnte. Obwohl bekannt war, dass EKT eine starke antidepressive Wirkung hat, kristallisierte sich erst mit der Entdeckung eines pharmakologischen Antidepressivums das grundlegende Konzept einer neurobiologischen Ursache für Depressionen heraus.

Pharmakologie

Das Enzym Monoaminoxidase existiert in zwei Subtypen, MAO-A und MAO-B. MAO-A metabolisiert Serotonin und Noradrenalin (NE), die Monoamine, die am stärksten mit Depressionen in Verbindung gebracht werden. MAO-B verstoffwechselt vorzugsweise Dopamin und Spurenamine, einschließlich Phenethylamin. Tyramin wird sowohl von MAO-A als auch von MAO-B metabolisiert. Die Hemmung von MAO-B ist als Antidepressivum nicht wirksam, da es keine direkte Wirkung auf den Serotonin- oder NE-Stoffwechsel hat. Um eine antidepressive Wirkung zu erzielen, muss MAO-A im Gehirn gehemmt werden. Das Verhältnis von MAO-A zu MAO-B variiert im gesamten Körper. Im menschlichen Gehirn beträgt das Verhältnis von MAO-A zu MAO-B 25 % zu 75 %, während es in der Leber 50 % zu 50 % beträgt. Im Darm beträgt das Verhältnis 80 % zu 20 %, und in den peripheren adrenergen Neuronen liegt das Verhältnis bei 90 % zu 10 %.2

MAOIs hemmen die Aktivität von MAO und verhindern den Abbau von Monoamin-Neurotransmittern (Serotonin und NE), wodurch deren Verfügbarkeit erhöht wird. Die Hemmung kann reversibel oder irreversibel sein. Wenn sich ein MAOI kovalent an das Enzym bindet, wird es irreversibel gehemmt und das Enzym dauerhaft deaktiviert.3 Die Enzymaktivität kann erst wiederhergestellt werden, wenn der Körper das Enzym durch eine neue Enzymsynthese ersetzt. Die Wiederherstellung der vollen Aktivität kann bis zu 2 Wochen dauern. Tranylcypromin und Phenelzin, die am häufigsten verschriebenen MAOIs, sind nicht-selektive, irreversible Inhibitoren der Isoformen MAO-A und MAO-B. Tranylcypromin wurde ursprünglich als Amphetamin-Analogon entwickelt und hat daher auch einige amphetaminähnliche Wirkungen.

Die Pharmakokinetik der beiden Medikamente ist sehr unterschiedlich. Caddy und Kollegen4 beobachteten, dass Phenelzin eine Halbwertszeit von 2 Stunden hat. Weber-Grandke und Kollegen5 stellten fest, dass Tranylcypromin sowohl als + Enantiomer mit einer Halbwertszeit von 0,75 Stunden als auch als – Enantiomer mit einer Halbwertszeit von 1,5 Stunden vorliegt. Da die Wirkung jedoch durch eine irreversible Hemmung von MAO eintritt, scheint die Pharmakokinetik der Konzentration dieser Arzneimittel wenig mit der Wirkung zu tun zu haben. Die MAO-Hemmung hält noch lange nach der Ausscheidung des Medikaments aus dem Körper an.

Kurz nach der Einführung der MAOIs in die klinische Praxis Anfang der 60er Jahre wurde die sehr ernste unerwünschte Wirkung der hypertensiven Krise beobachtet. Die hypertensive Krise wurde anfangs als „Käse-Effekt „6 beschrieben. Heute weiß man, dass dieser Effekt durch die aufgenommene Tyraminmenge verursacht wird und proportional zu ihr ist. Tyramin ist ein starker Freisetzer von NE. Wenn die MAO-Aktivität normal ist, kann das durch oral eingenommenes Tyramin freigesetzte NE verstoffwechselt werden, auch durch MAO-A in der Darmwand. Wird die MAO jedoch gehemmt, kann die freigesetzte Menge an NE den Blutdruck erhöhen. Eine durchschnittliche Person kann etwa 400 mg Tyramin zu sich nehmen, bevor es zu einer übermäßigen Stimulierung der adrenergen Rezeptoren kommt und der Blutdruck ansteigt.7

Da MAOIs MAO-A und MAO-B hemmen, wird die Empfindlichkeit gegenüber Tyramin drastisch erhöht, wenn ein MAOI wie Tranylcypromin oder Phenelzin vor der Einnahme von Tyramin verabreicht wird. Der Verzehr von tyraminhaltigen Lebensmitteln kann bei Patienten mit MAO-A- und MAO-B-Hemmung eine Druckreaktion hervorrufen, d. h. einen Anstieg des systolischen Blutdrucks um 30 mm Hg oder mehr. Tyramin, das in den systemischen Kreislauf entweicht, gelangt zu den noradrenergen sympathischen Neuronen, wo es die Freisetzung von NE bewirkt. Da MAO-A gehemmt wird, führt die NE-Freisetzung zu einem Anstieg des Blutdrucks. Bei Patienten, die entweder Tranylcypromin oder Phenelzin erhalten haben, liegt die Menge an Tyramin, die gefahrlos eingenommen werden kann, wahrscheinlich unter 8 mg.7

Die Tyramin-Käse-Reaktion, hypertensive Krisen und MAOI-Diäten

Die Aminosäure Tyrosin (vom griechischen Wort für Käse, tyros) wurde bereits 1846 aus Käse isoliert. Bereits 1911 war bekannt, dass Tyramin (abgeleitet von Tyrosin) den Blutdruck erhöhen kann. Es war jedoch eine Reihe von Fallberichten in den 1960er Jahren, in denen hypertensive Krisen im Zusammenhang mit MAOIs beschrieben wurden, die den Zusammenhang zwischen MAOI und Käse in den Vordergrund rückten und zum raschen Rückgang des MAOI-Einsatzes in einer Zeit zunehmender medizinischer Sensibilität beitrugen.6,8

Dies führte auch zur Entwicklung detaillierter Diätbeschränkungen, die nicht immer evidenzbasiert waren. Eine in den frühen 80er Jahren durchgeführte internationale Untersuchung ergab, dass in verschiedenen MAOI-Diäten bis zu 70 eingeschränkte Lebensmittel aufgeführt waren.9 Shulman und Kollegen10 führten daraufhin eine Reihe systematischer und sorgfältig durchgeführter Tyramin-Analysen durch, die in Verbindung mit einer Literaturauswertung von Fallberichten zu einer drastisch vereinfachten MAOI-Diät führten (Tabelle). Mit dieser Diät wird versucht, ein Gleichgewicht zwischen Patientensicherheit und Compliance zu finden – nur einige wenige Lebensmittel sind eingeschränkt, wie z. B. gereifter Käse und Fleisch, Fassbier, konzentrierter Hefeextrakt (Marmite), Sauerkraut und Sojasaucen.

Gegenwärtige Praxis

Der Einsatz von MAOIs ist seit den 1960er Jahren zurückgegangen. In einer bevölkerungsbasierten Beobachtungskohortenstudie wurden Gesundheitsdaten aus den Jahren 1997 bis 2007 verwendet, um Verschreibungstrends und Sicherheitsprofile von MAOIs bei älteren Erwachsenen zu ermitteln.11 In dem 10-Jahres-Zeitraum wurden nur 348 neue Daueranwender von irreversiblen MAOIs ermittelt. Die jährliche Inzidenzrate von MAOI-Verschreibungen (neue Anwender, denen im Vorjahr keine MAOI verschrieben worden waren) sank von 3,1 pro 100.000 im Jahr 1997 auf 1,4 pro 100.000 im Jahr 2006, während die Prävalenz (unter den Personen in Ontario, denen MAOI verschrieben wurden) von 400 im Jahr 1997 auf 216 im Jahr 2006 zurückging. Im Jahr 2002 wurden Antidepressiva insgesamt immer häufiger verschrieben (10.900 pro 100.000 ältere Erwachsene). In krassem Gegensatz dazu sank im selben Jahr die Zahl der Verschreibungen für MAOIs auf 21,3 pro 100.000. Mit anderen Worten: Nur 1 von 500 Verschreibungen von Antidepressiva für ältere Erwachsene war für ein MAOI. Erwartungsgemäß wurden MAOIs vor allem bei älteren Erwachsenen eingesetzt, die zuvor in hohem Maße andere Antidepressiva und EKT verwendet hatten.

Während der Einsatz von MAOIs als Erstbehandlung drastisch zurückgegangen ist, gehören diese Wirkstoffe nach wie vor zum klinischen Arsenal für refraktäre Depressionen und atypische Depressionen. Winbiscus und Kollegen12 überprüften die Belege für den Einsatz von MAOIs bei atypischen Depressionen. Dieser Subtyp der Depression ist definiert durch Stimmungsreaktivität und 2 der folgenden Symptome: Gewichtszunahme oder Hyperphagie, vermehrter Schlaf, subjektives Gefühl der bleiernen Lähmung und ein Persönlichkeitsmerkmal der Ablehnungsüberempfindlichkeit. Man schätzt, dass 30 % der Patienten mit unipolarer Depression die Kriterien für eine atypische Depression erfüllen.13

Die größte Studie zur atypischen Depression wurde von Quitkin und Kollegen durchgeführt.14 Bei mehr als 400 Patienten erwies sich Phenelzin bei der Behandlung der atypischen Depression als besser als das TCA Amitriptylin. In einer Meta-Analyse fanden Henkel und Mitarbeiter15 eine mittlere Effektgröße von 0,45 zugunsten von MAOIs gegenüber Placebo und eine bescheidenere Effektgröße von 0,27 zugunsten von MAOIs gegenüber TCAs, ähnlich den Ergebnissen von Quitkin und Kollegen.14

Die viel zitierte naturalistische STAR*D-Studie (Sequenced Treatment Alternatives to Relieve Depression), die in den USA durchgeführt wurde, sah eine Abfolge von therapeutischen Optionen je nach Ansprechen vor. Das primäre Ergebnis dieser Studie war die Remission, definiert als ein Wert von weniger als 7 auf der Hamilton Depression Rating Scale. Das sekundäre Ergebnis war das Ansprechen, definiert durch eine 50%ige Verringerung des Quick Inventory of Depressive Symptomatology (QUIDS).

Von den vier Behandlungsstufen der Studie umfasste Stufe 4 einen Wechsel zum MAOI Tranylcypromin oder zu einer Kombination aus zwei Antidepressiva, Mirtazapin und Venlafaxin. Die Ansprech- und Remissionsraten waren in der Antidepressiva-Kombinationsgruppe nicht signifikant höher als in der Tranylcypromin-Gruppe. Die Remissionsrate für die kombinierten Antidepressiva lag bei 14 %, während sie für Tranylcypromin nur 7 % betrug. Die Ansprechrate für die Antidepressiva-Kombination lag bei 24 %, für Tranylcypromin dagegen nur bei 12 %. In der Gruppe mit der Antidepressivakombination gab es deutlich weniger Studienabbrüche als in der Tranylcypromin-Gruppe. Bei den 21 Patienten mit atypischen Depressionen gab es keinen signifikanten Unterschied in den Ansprechraten zwischen den beiden Gruppen. Die mittlere Dosis für Tranylcypromin lag bei 36,9 mg und die mittlere Dosis für die Antidepressiva-Kombination bei 210,3/95,2 mg. Alles in allem war dies ein enttäuschendes Ergebnis für MAOIs.

Ein Kommentar von Wingo und Ghaemi 16 hebt jedoch die Tatsache hervor, dass von den Patienten, die in die Tranylcypromin-Gruppe randomisiert wurden, 41 % aufgrund einer früheren Medikamentenunverträglichkeit in anderen STAR*D-Studien an der Studie teilgenommen hatten, während nur 22 % der Patienten, die in die Antidepressiva-Kombinationsgruppe randomisiert wurden, eine ähnliche Medikamentenunverträglichkeit aufwiesen. Dies könnte sehr wohl ein Grund für die erhöhte Abbruchrate bei Tranylcypromin und das relativ schlechte Ansprechen sein.

Professor Phillip Cowan, ein bekannter Psychopharmakologe von der Universität Oxford, berichtet über seine persönlichen positiven Erfahrungen mit der Anwendung von Tranylcypromin. Obwohl sich das Warten lohnt, weist er auf ein praktisches Problem bei der Verwendung eines MAOI bei refraktären Depressionen hin – die Notwendigkeit einer längeren Auswaschphase, um ein mögliches Serotoninsyndrom zu vermeiden. Die Wartezeit beträgt 2 Wochen bei der Umstellung von einem SSRI und 5 Wochen bei der Umstellung von Fluoxetin. Diese Zwischenzeit erfordert eine engmaschige Überwachung mit ausschließlich symptomatischer Behandlung.

Tabelle

Sunnybrook Health Sciences Centre Diätbeschränkungen für Patienten, die MAOIs einnehmen

Neue Leitlinien und Empfehlungen

Zwei neuere Artikel berichten über Empfehlungen für eine algorithmusgesteuerte Behandlung von Depressionen, ähnlich wie in der STAR*D-Studie. Spijker und Nolen17 verglichen einen niederländischen Algorithmus für die Behandlung von Depressionen mit vier anderen Leitlinien, darunter die des Texas Medication Algorithm Project (TMAP), des Canadian Network for Mood and Anxiety Treatments (CANMAT), des Royal Australian and New Zealand College of Psychiatrists (RANZCP) und der STAR*D-Studie.

In der RANZCP-Leitlinie werden MAOIs überhaupt nicht erwähnt. Der niederländische Algorithmus empfiehlt jedoch Tranylcypromin als Schritt-4-Behandlung und als Schritt-2-Behandlung für atypische Depressionen. Die TMAP- und CANMAT-Leitlinien empfehlen MAOIs als Option in Schritt 3.

In einer deutschen Studie wurde ein 10-stufiger Algorithmus verwendet, der eine Antidepressiva-Monotherapie, eine Lithium-Augmentation, eine kombinierte Lithium- und MAOI-Therapie und schließlich eine EKT umfasst.18 Die Schritte 7 und 8 des Algorithmus umfassen MAOI in Kombination mit Lithium. In dieser prospektiven Studie, die an einem einzigen Zentrum durchgeführt wurde, konnte gezeigt werden, dass die durch den Algorithmus gesteuerte Therapie zu signifikant besseren Ergebnissen und weniger häufigen Medikamentenwechseln führt als die übliche Behandlung.

Dieser Algorithmus verwendet eine Lithium-Augmentation, gefolgt von einer Lithium-Monotherapie. Wenn dies nicht erfolgreich ist, wird als nächster Schritt ein MAOI (Tranylcypromin) in einer Dosierung von 20 mg/d in Kombination mit Lithium eingesetzt. Schlägt dies fehl, werden 40 mg/Tag Tranylcypromin in Kombination mit Lithium eingesetzt. Die Forscher vermuten, dass mit einer höheren Tranylcypromin-Dosierung als der in diesem Algorithmus empfohlenen Höchstdosis von 40 mg/Tag möglicherweise ein besseres Ansprechen erzielt werden konnte. Dies entspricht auch den Befürchtungen für die STAR*D-Studie, in der eine mittlere Dosis von 36,9 mg Tranylcypromin verwendet wurde.

Ein kürzlich erschienener Artikel von Fawcett19 spiegelt die persönliche Meinung eines anderen erfahrenen und angesehenen Psychopharmakologen wider. Da nur eine begrenzte Anzahl von Patienten für klinische Studien zur Verfügung steht, ist die Beratung oft von den persönlichen Erfahrungen der Meinungsführer abhängig. Seiner Erfahrung nach können viele Patienten mit behandlungsresistenten Depressionen eine Remission erreichen, wenn sie eine MAOI-Behandlung erhalten. Fawcett geht davon aus, dass eine vollständige Behandlung mindestens 6 Wochen mit der maximal verträglichen Dosis dauert. Er geht auch auf die relative Sicherheit von MAOIs ein. In über 40 Jahren hatte er nur einen Fall von Bluthochdruck mit Kopfschmerzen, der durch eine Diät ausgelöst wurde und in der Praxis mit Thioridazin behandelt wurde.

Fawcett hebt die Natur der behandlungsresistenten Depression und das Elend hervor, zu dem sie ihre Opfer verdammt. Er räumt zwar ein erhöhtes Risiko ein, ist aber der Meinung, dass es immer noch eine gute Chance gibt, „ein von einer Depression zerstörtes Leben wiederzubeleben oder sogar ein Leben zu retten.“ Er berichtet von sieben Patienten aus seiner Praxis mit hartnäckigen Depressionen, die mit MAOIs behandelt wurden – bei sechs der Patienten verschwanden die Symptome. Drei der 6 Patienten erhielten eine zusätzliche Stimulanzienbehandlung. Fawcett gibt weise Ratschläge: „Bevor ich ein MAOI einsetze, frage ich mich: ‚Wenn dieser Patient das Pech hat, als Folge des MAOI eine schwerwiegende Nebenwirkung zu erleiden, kann ich dann ehrlich sagen, dass das MAOI voll indiziert war?'“

Zusammenfassung

Meinungsführer und mehrere internationale Konsensus-Leitlinien führen MAOIs im Arsenal der behandlungsresistenten Depression und atypischen Depression auf. Daher sind wir – wie Fawcett – der Meinung, dass die derzeitige niedrige Verschreibungsrate von MAOI nicht mit den aktuellen Empfehlungen vereinbar ist. Das Sicherheitsprofil von MAOIs scheint sich auf der Grundlage einer bevölkerungsbasierten Kohortenstudie bei älteren Erwachsenen deutlich verbessert zu haben; in dieser Studie wurden keine für eine hypertensive Krise oder ein Serotonin-Syndrom spezifischen Episoden festgestellt.11

Da wahrscheinlich nicht genügend Patienten für eine randomisierte kontrollierte Studie über MAOIs bei refraktären Depressionen oder atypischen Depressionen zur Verfügung stehen werden, müssen wir uns weiterhin auf Konsensleitlinien und Expertenmeinungen verlassen. Der Anteil der Patienten, die potenziell von MAOIs profitieren könnten, ist beträchtlich. Der Subtyp der atypischen Depression kann 15 % bis 29 % aller Patienten mit MDD ausmachen.20

Die Ergebnisse der STAR*D-Studie deuten darauf hin, dass ein Drittel der Patienten mit MDD die Kriterien für eine behandlungsrefraktäre Depression der Stufe 2 erfüllt. Möglicherweise könnten MAOIs bei einem viel größeren Anteil von Patienten mit Stimmungsstörungen eingesetzt werden, als dies derzeit der Fall ist. Überarbeitete Ernährungsempfehlungen in Kombination mit Psychoedukation über die Notwendigkeit, eine gleichzeitige Exposition gegenüber serotonergen und sympathomimetischen Wirkstoffen zu vermeiden, sollten ein vernünftiges Gleichgewicht zwischen Risiko und Nutzen bei der Verwendung irreversibler MAOIs schaffen. Da sie von keinem großen pharmazeutischen Unternehmen beworben werden und aufgrund ihrer wechselvollen Geschichte besteht die Gefahr, dass diese Medikamentenklasse, die einer bedeutenden Untergruppe von Patienten mit Stimmungsstörungen zugute kommen könnte, in Vergessenheit gerät.

Anmerkung der Redaktion: Unsere CME-Artikel der Kategorie 1 machen eine kurze Pause. In der Zwischenzeit laden wir Sie ein, sich selbst zu testen: Lesen Sie den Artikel, machen Sie den Posttest auf der nächsten Seite, und überprüfen Sie dann den Antwortschlüssel auf der letzten Seite dieses Artikels, um die richtigen Antworten zu finden.

1. Welcher der folgenden Wirkstoffe war der erste MAOI, der als „psychischer Energizer“ bezeichnet wurde?
A. Tranylcypromin
B. Iproniazid
C. Phenelzin
D. Selegilin

2. Nachdem sich die EKT als wirksam bei der Behandlung von Depressionen erwiesen hatte, wurde die neurobiologische Ursache für Depressionen herausgearbeitet.
A. Richtig
B. Falsch

3. Welcher der folgenden Stoffe steht als Verstoffwechsler von Serotonin und Noradrenalin am deutlichsten mit Depressionen in Verbindung?
A. MAO-A
B. MAO-B

4. Welche der folgenden Aussagen trifft auf ein irreversibles MAOI zu?
A. Die Bindung des MAOI an das Enzym ist vorübergehend
B. Es hemmt die Aktivität der Monoaminoxidase
C. Je nach MAOI spielt die Halbwertszeit des Medikaments eine wichtige Rolle für die Wirksamkeit

5. Wenn MAO gehemmt wird, wird Tyramin freigesetzt ________________; übermäßige Mengen erhöhen folglich den Blutdruck.
A. Dopamin
B. Serotonin
C. Epinephrin
D. Noradrenalin

6. Welche der folgenden Substanzen ist bei einer Diät mit niedrigem Tyraminspiegel sicher?
A. Rotwein
B. Bier vom Fass
C. Salami
D. Sauerkraut

7. MAOIs sind nach wie vor im Arsenal der Erstlinienbehandlung für welche der folgenden Erkrankungen?
A. Unipolare Depression
B. Atypische Depression
C. Bipolare Depression

8. Patienten mit refraktärer Depression, die mit Tranylcypromin behandelt werden, sollten mit der eingeschränkten Diät 1 Tag vor der Einnahme des Medikaments beginnen und die Diät nach dem Absetzen des Medikaments 2 Wochen lang fortsetzen.
A. Richtig
B. Falsch

Antwortschlüssel für den Mine Your Mind Posttest:1. B; Iproniazid
2. B; Falsch
3. A; MAOA4. B; Es hemmt die Aktivität der Monoaminoxidase
5. D; Noradrenalin
6. A; Rotwein
7. B; Atypische Depression
8. A; Wahr

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