KLINISCHE PHARMAKOLOGIE

Wirkmechanismus

Ibrutinib ist ein niedermolekularer Inhibitor von BTK. Ibrutinib bildet eine kovalente Bindung mit einem Cysteinrest im aktiven Zentrum der BTK, was zur Hemmung der BTK-Enzymaktivität führt. BTK ist ein Signalmolekül des B-Zell-Antigenrezeptors (BCR) und des Zytokinrezeptorwegs. Die Rolle der BTK bei der Signalübertragung durch die B-Zell-Oberflächenrezeptoren führt zur Aktivierung von Signalwegen, die für den B-Zell-Transport, die Chemotaxis und die Adhäsion erforderlich sind. Nichtklinische Studien zeigen, dass Ibrutinib die Proliferation und das Überleben maligner B-Zellen in vivo sowie die Zellmigration und Substratadhäsion in vitro hemmt.

Pharmakodynamik

Bei Patienten mit rezidivierendem B-Zell-Lymphom > wurde eine 90%ige Besetzung des aktiven BTK-Bereichs in mononukleären Zellen des peripheren Blutes bis zu 24 Stunden nach Ibrutinib-Dosen von ≥ 2.5 mg/kg/Tag (≥ 175 mg/Tag bei einem Durchschnittsgewicht von 70 kg) beobachtet.

In vitro Thrombozytenaggregation

Ibrutinib zeigte eine Hemmung der Kollagen-induzierten Thrombozytenaggregation mit IC50-Werten bei 4.6 μM (2026 ng/mL), 0,8 μM (352 ng/mL) und 3 μM (1321 ng/mL) in Blutproben von gesunden Spendern, Spendern, die Warfarin einnahmen, bzw. Spendern mit schwerer Nierenfunktionsstörung. Ibrutinib zeigte keine signifikante Hemmung der Thrombozytenaggregation für ADP, Arachidonsäure, Ristocetin und TRAP-6.

Herz-Elektrophysiologie

Bei einer Einzeldosis, die das Dreifache der empfohlenen Höchstdosis (1680 mg) betrug, verlängerte IMBRUVICA das QT-Intervall nicht in einem klinisch relevanten Ausmaß.

Pharmakokinetik

Die Brutinib-Exposition steigt bei Patienten mit B-Zell-Malignomen mit Dosen bis zu 840 mg (dem 1,5-fachen der empfohlenen Höchstdosis). Die mittlere Steadystate-AUC (%-Variationskoeffizient) bei Patienten mit MCL beträgt bei 560 mg 865 (69 %) ng-h/mL und bei MZL 978 (82 %) ng-h/mL, und bei Patienten mit CLL/SLL beträgt sie bei 420 mg 708 (71 %) ng-h/mL, bei WM 707 (72 %) ng-h/mL und bei cGVHD 1159 (50 %) ng-h/mL. Steady-State-Konzentrationen von Ibrutinib ohne CYP3A-Inhibitoren wurden mit einem Akkumulationsverhältnis von 1 zu 1,6 nach einer Woche mehrfacher täglicher Gaben von 420 mg oder 560 mg erreicht.

Absorption

Die absolute Bioverfügbarkeit von Ibrutinib im nüchternen Zustand betrug 2,9 % (90 % CI: 2,1, 3,9) bei gesunden Probanden. Ibrutinib wird nach oraler Verabreichung mit einer medianen Tmax von 1 bis 2 Stunden resorbiert.

Einfluss der Nahrung

Die Verabreichung von IMBRUVICA zusammen mit einer fett- und kalorienreichen Mahlzeit (800 bis 1.000 Kalorien mit etwa 50 % des gesamten Kaloriengehalts der Mahlzeit aus Fett) erhöhte die Cmax von Ibrutinib um das 2- bis 4-fache und die AUC um das etwa 2-fache, verglichen mit der Verabreichung von Ibrutinib nach nächtlichem Fasten.

In-vitro-Studien deuten darauf hin, dass Ibrutinib kein Substrat des p-Glykoproteins (P-gp) oder des Brustkrebs-Resistenzproteins (BCRP) ist.

Verteilung

Die reversible Bindung von Ibrutinib an menschliches Plasmaprotein in vitro betrug 97,3 % ohne Konzentrationsabhängigkeit im Bereich von 50 ng/ml bis 1000 ng/ml. Das Verteilungsvolumen (Vd) betrug 683 L, und das scheinbare Verteilungsvolumen im Fließgleichgewicht (Vd,ss/F) betrug etwa 10.000 L.

Elimination

Die intravenöse Clearance betrug 62 L/h unter nüchternen Bedingungen und 76 L/h unter ernährten Bedingungen. In Übereinstimmung mit dem hohen First-Pass-Effekt beträgt die scheinbare orale Clearance 2000 l/h unter nüchternen Bedingungen und 1000 l/h unter ernährten Bedingungen. Die Halbwertszeit von Ibrutinib beträgt 4 bis 6 Stunden.

Metabolismus

Metabolismus ist der Hauptausscheidungsweg für Ibrutinib. Es wird hauptsächlich durch Cytochrom P450 (CYP) 3A und in geringem Maße durch CYP2D6 zu mehreren Metaboliten metabolisiert. Der aktive Metabolit, PCI-45227, ist ein Dihydrodiol-Metabolit mit einer Hemmaktivität gegenüber BTK, die etwa 15 Mal geringer ist als die von Ibrutinib. Die Spanne des mittleren Verhältnisses von Metabolit zu Elternteil für PCI-45227 im Steady-State liegt zwischen 1 und 2,8.

Ausscheidung

Ibrutinib wird hauptsächlich in Form von Metaboliten über die Fäzes ausgeschieden. Nach einer einmaligen oralen Verabreichung von radioaktiv markiertem Ibrutinib wurden 90 % der Radioaktivität innerhalb von 168 Stunden ausgeschieden, wobei 80 % mit den Fäzes und weniger als 10 % mit dem Urin ausgeschieden wurden. Unverändertes Ibrutinib machte 1 % der ausgeschiedenen radioaktiv markierten Dosis in den Fäzes und keine im Urin aus, wobei der Rest der ausgeschiedenen Dosis Metaboliten waren.

Spezifische Populationen

Alter und Geschlecht

Alter und Geschlecht haben keinen klinisch bedeutsamen Einfluss auf die Pharmakokinetik von Ibrutinib.

Patienten mit Nierenfunktionsstörungen

Milde und mäßige Nierenfunktionsstörungen (Kreatinin-Clearance > 25 ml/min, geschätzt nach der Cockcroft-Gault-Gleichung) hatten keinen Einfluss auf die Exposition von Ibrutinib. Es liegen keine Daten bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung (CLcr < 25 mL/min) oder bei Dialysepatienten vor.

Patienten mit Leberfunktionsstörung

Die AUC von Ibrutinib stieg um das 2.7-fach bei Patienten mit leichter Leberbeeinträchtigung (Child-Pugh-Klasse A), 8,2-fach bei Patienten mit mäßiger Leberbeeinträchtigung (Child-Pugh-Klasse B) und 9,8-fach bei Patienten mit schwerer Leberbeeinträchtigung (Child-Pugh-Klasse C) im Vergleich zu Patienten mit normaler Leberfunktion. Die Cmax von Ibrutinib stieg bei leichter Leberfunktionsstörung um das 5,2-fache, bei mittelschwerer Leberfunktionsstörung um das 8,8-fache und bei schwerer Leberfunktionsstörung um das 7-fache im Vergleich zu Probanden mit normaler Leberfunktion.

Arzneimittelwechselwirkungsstudien

Klinische Studien und modellgestützte Ansätze

Wirkung von CYP3A-Inhibitoren auf Ibrutinib

Die gleichzeitige Verabreichung mehrerer Dosen von Ketoconazol (starker CYP3A-Inhibitor) erhöhte die Cmax von Ibrutinib um das 29-Fache und die AUC um das 24-Fache. Die gleichzeitige Verabreichung mehrerer Dosen von Voriconazol (starker CYP3A-Inhibitor) erhöhte die Cmax von Ibrutinib im Steady-State um das 6,7-Fache und die AUC um das 5,7-Fache. Simulationen unter Fütterungsbedingungen deuten darauf hin, dass Posaconazol (starker CYP3A-Inhibitor) die AUC von Ibrutinib um das 3- bis 10-fache erhöhen kann.

Die gleichzeitige Verabreichung mehrerer Dosen von Erythromycin (mäßiger CYP3A-Inhibitor) erhöhte die Steady-State-Cmax von Ibrutinib um das 3.4fach und die AUC um das 3fache.

Wirkung von CYP3A-Induktoren auf Ibrutinib

Die gleichzeitige Verabreichung von Rifampin (starker CYP3A-Induktor) verringerte die C von Ibrutinib um das mehr als 13fache und die AUC um das mehr als 10fache. Simulationen deuten darauf hin, dass Efavirenz (mäßiger CYP3A-Induktor) die AUC von Ibrutinib um das 3-fache verringern kann.

In-vitro-Studien

Wirkung von Ibrutinib auf CYP-Substrate

In-vitro-Studien deuten darauf hin, dass es unwahrscheinlich ist, dass Ibrutinib und PCI-45227 CYP1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6 oder 3A in klinischen Dosen hemmen. Es ist unwahrscheinlich, dass sowohl Ibrutinib als auch PCI-45227 in klinischen Dosen CYP1A2, CYP2B6 oder CYP3A induzieren.

Wirkung von Ibrutinib auf Substrate von Transportern

In-vitro-Studien deuten darauf hin, dass Ibrutinib in klinischen Dosen den BCRP- und P-gp-Transport hemmen kann. Die gleichzeitige Verabreichung von oralen P-gp- oder BCRP-Substraten mit einem engen therapeutischen Index (z.B., Die gleichzeitige Verabreichung von oralen P-gp- oder BCRP-Substraten mit engem therapeutischen Index (z. B. Digoxin, Methotrexat) mit IMBRUVICA kann deren Konzentrationen erhöhen.

Klinische Studien

Mantelzell-Lymphom

Die Sicherheit und Wirksamkeit von IMBRUVICA bei Patienten mit Mantelzell-Lymphom (MCL), die mindestens eine vorangegangene Therapie erhalten haben, wurden in der Studie PCYC-1104-CA (bezeichnet als Studie 1104) (NCT01236391), einer offenen, multizentrischen, einarmigen Studie mit 111 zuvor behandelten Patienten, untersucht. Das Durchschnittsalter betrug 68 Jahre (Spanne 40 bis 84 Jahre), 77 % waren männlich und 92 % waren weiß. Bei Studienbeginn hatten 89 % der Patienten einen ECOG-Leistungsstatus von 0 oder 1. Die mediane Zeit seit der Diagnose betrug 42 Monate, und die mediane Anzahl früherer Behandlungen lag bei 3 (Spanne von 1 bis 5 Behandlungen), darunter 11 % mit früherer Stammzellentransplantation. Zu Beginn der Studie hatten 39% der Probanden mindestens einen Tumor ≥ 5 cm, 49% hatten eine Knochenmarksbeteiligung und 54% hatten eine extranodale Beteiligung beim Screening.

IMBRUVICA wurde oral in einer Dosierung von 560 mg einmal täglich bis zum Fortschreiten der Erkrankung oder inakzeptabler Toxizität verabreicht. Das Ansprechen des Tumors wurde nach den überarbeiteten Kriterien der International Working Group (IWG) für Non-Hodgkin-Lymphome (NHL) beurteilt. Der primäre Endpunkt in dieser Studie war die vom Prüfarzt ermittelte Gesamtansprechrate (ORR). Das Ansprechen auf IMBRUVICA ist in Tabelle 20 dargestellt.

Tabelle 20: Gesamtansprechrate (ORR) und Dauer des Ansprechens (DOR) nach Einschätzung des Prüfarztes bei Patienten mit MCL in Studie 1104

	Gesamt (N=111)
ORR (%)	65.8
95% CI (%)	(56.2. 74.5)
CR (%)	17.1
PR (%)	48.6
Median DOR Monate (95% CI)	17.5 (15.8. NE)
CI = Konfidenzintervall; CR = komplettes Ansprechen; PR = partielles Ansprechen; NE = nicht auswertbar

Ein unabhängiger Überprüfungsausschuss (Independent Review Committee, IRC) führte eine unabhängige Auswertung und Interpretation der bildgebenden Scans durch. Die IRC-Prüfung ergab eine ORR von 69 %.

Die mediane Zeit bis zum Ansprechen betrug 1,9 Monate.

Lymphozytose

Bei Beginn der IMBRUVICA-Behandlung kam es bei 33 % der Patienten in der MCL-Studie zu einem vorübergehenden Anstieg der Lymphozytenzahlen (d. h. ≥ 50 % Anstieg vom Ausgangswert und über der absoluten Lymphozytenzahl von 5.000/mcL). Das Auftreten einer isolierten Lymphozytose tritt in den ersten Wochen der IMBRUVICA-Therapie auf und verschwindet im Median nach 8 Wochen.

Chronische lymphatische Leukämie / Kleines lymphatisches Lymphom

Die Sicherheit und Wirksamkeit von IMBRUVICA bei Patienten mit CLL/SLL wurde in einer unkontrollierten Studie und fünf randomisierten, kontrollierten Studien nachgewiesen.

Studie 1102

Die Studie PCYC-1102-CA (bezeichnet als Studie 1102) (NCT01105247), eine offene, multizentrische Studie, wurde mit 48 zuvor behandelten CLL-Patienten durchgeführt. Das Durchschnittsalter betrug 67 Jahre (Spanne von 37 bis 82 Jahren), 71 % waren männlich und 94 % waren weiß. Alle Patienten hatten zu Beginn der Studie einen ECOG-Leistungsstatus von 0 oder 1. Die durchschnittliche Zeit seit der Diagnose betrug 80 Monate, und die durchschnittliche Anzahl früherer Behandlungen lag bei 4 (Spanne: 1 bis 12). Bei Studienbeginn hatten 46% der Patienten mindestens einen Tumor ≥ 5 cm.

IMBRUVICA wurde oral in einer Dosierung von 420 mg einmal täglich bis zum Fortschreiten der Erkrankung oder bis zu inakzeptabler Toxizität verabreicht. Die ORR und DOR wurden anhand einer modifizierten Version der Kriterien des International Workshop on CLL Criteria von einem unabhängigen Prüfungsausschuss bewertet. Die ORR lag bei 58,3 % (95 % CI: 43,2 %, 72,4 %), wobei alle Patienten partiell ansprachen. Keiner der Patienten erreichte ein vollständiges Ansprechen. Die DOR reichte von 5,6 bis 24,2+ Monate. Der Median der DOR wurde nicht erreicht.

RESONATE

Die RESONATE-Studie (A Randomized, Multicenter, Open-label, Phase 3 Study of the Bruton’s Tyrosine Kinase (BTK) Inhibitor Ibrutinib versus Ofatumumab in Patients with Relapsed or Refractory Chronic Lymphocytic Leukemia/Small Lymphocytic Lymphoma) (NCT01578707) wurde bei Patienten mit zuvor behandelter CLL oder SLL durchgeführt. Die Patienten (n=391) wurden im Verhältnis 1:1 randomisiert und erhielten entweder IMBRUVICA 420 mg täglich bis zum Fortschreiten der Krankheit oder bis zu inakzeptabler Toxizität oder Ofatumumab in einer Anfangsdosis von 300 mg, gefolgt von einer Woche später von einer Dosis von 2000 mg wöchentlich für 7 Dosen und dann alle 4 Wochen für 4 weitere Dosen. Siebenundfünfzig Patienten, die randomisiert mit Ofatumumab behandelt wurden, wechselten nach dem Fortschreiten der Erkrankung zu IMBRUVICA.

Das Durchschnittsalter betrug 67 Jahre (Spanne von 30 bis 88 Jahren), 68 % waren männlich und 90 % waren weiß. Alle Patienten hatten zu Beginn der Studie einen ECOG-Leistungsstatus von 0 oder 1. An der Studie nahmen 373 Patienten mit CLL und 18 Patienten mit SLL teil. Die mittlere Zeit seit der Diagnose betrug 91 Monate, und die mittlere Anzahl der vorangegangenen Behandlungen lag bei 2 (Spanne von 1 bis 13 Behandlungen). Bei Studienbeginn hatten 58 % der Patienten mindestens einen Tumor von ≥ 5 cm. Zweiunddreißig Prozent der Patienten hatten eine 17p-Deletion.

Die Wirksamkeitsergebnisse für RESONATE sind in Tabelle 21 dargestellt, und die Kaplan-Meier-Kurven für das PFS, das von einem IRC nach IWCLL-Kriterien bewertet wurde, und das OS sind in den Abbildungen 1 und 2 zu sehen.

Tabelle 21: Wirksamkeitsergebnisse bei Patienten mit CLL/SLL in RESONATE

Endpunkt	IMBRUVICA N=195	Ofatumumab N=196
Progressionsfreies Überleben*
Anzahl der Ereignisse (%)	35 (17.9)	111 (56.6)
Verlauf der Erkrankung	26	93
Todesfälle	9	18
Median (95% CI), Monate	NE	8.1 (7.2. 8.3)
H (95% CI)	0.22 (0.15. 0.32)
Gesamtüberleben†
Anzahl der Todesfälle (%)	16(8.2)	33 (16.8)
HR (95% CI)	0.43 (0.24. 0,79)
Gesamtansprechrate*	42,6%	4,1%
CI = Konfidenzintervall; HR = Hazard Ratio; NE = nicht auswertbar *IRC ausgewertet. Alle Teilansprechen erreicht; keiner der Patienten erreichte ein vollständiges Ansprechen. †Median OS nicht auswertbar für beide Arme

Abbildung 1: Kaplan-Meier-Kurve des progressionsfreien Überlebens (ITT-Population) bei Patienten mit CLL/SLL in RESONATE

Abbildung 2: Kaplan-Meier-Kurve des Gesamtüberlebens (ITT-Population) bei Patienten mit CLL/SLL in RESONATE

63-Monats-Follow-up

Bei einem Gesamt-Follow-up von 63 Monaten, betrug das mediane PFS nach den IWCLL-Kriterien 44.1 Monate in der IMBRUVICA-Gruppe und 8,1 Monate in der Ofatumumab-Gruppe. Die von den Prüfärzten bewertete Gesamtansprechrate betrug 87,2 % im IMBRUVICA-Arm gegenüber 22,4 % im Ofatumumab-Arm.

CLL/SLL mit 17p-Deletion (del 17p CLL/SLL) In RESONATE

RESONATE umfasste 127 Patienten mit del 17p CLL/SLL. Das Durchschnittsalter betrug 67 Jahre (Spanne 30 bis 84 Jahre), 62 % waren männlich und 88 % waren weiß. Alle Patienten hatten zu Beginn der Studie einen ECOG-Performance-Status von 0 oder 1. PFS und ORR wurden von einem IRC bewertet. Die Wirksamkeitsergebnisse für del 17p CLL/SLL sind in Tabelle 22 dargestellt.

Tabelle 22: Ergebnisse zur Wirksamkeit bei Patienten mit del 17p CLL/SLL in RESONATE

Endpunkt	IMBRUVICA N=63	Ofatumumab N=64
Progressionsfreies Überleben*
Anzahl der Ereignisse (%)	16(25.4)	38 (59.4)
Verlauf der Erkrankung	12	31
Todesfälle	4	7
Median (95% CI), Monate	NE	5.8 (5.3. 7.9)
HR (95% CI)	0,25 (0,14. 0,45)
Gesamtansprechrate*	47.6%	4,7%
CI = Konfidenzintervall; HR = Hazard Ratio; NE = nicht auswertbar *IRC ausgewertet. Alle Teilansprechen wurden erreicht; keiner der Patienten erreichte ein vollständiges Ansprechen.

63-Monats-Follow-up

Bei einer Gesamtnachbeobachtungszeit von 63 Monaten betrug das von den Prüfärzten bewertete mediane PFS bei Patienten mit del 17p nach IWCLL-Kriterien 40,6 Monate im IMBRUVICA-Arm bzw. 6,2 Monate im Ofatumumab-Arm. Die von den Prüfärzten bewertete Gesamtansprechrate bei Patienten mit del 17p betrug 88,9 % im IMBRUVICA-Arm gegenüber 18,8 % im Ofatumumab-Arm.

RESONATE-2

Die RESONATE-2-Studie (A Randomized, Multicenter, Open-label, Phase-3-Studie des Bruton-Tyrosinkinase-Inhibitors PCI-32765 versus Chlorambucil bei Patienten ab 65 Jahren mit therapienaiver chronischer lymphatischer Leukämie oder kleinem lymphatischem Lymphom) (NCT01722487) wurde bei Patienten mit therapienaiver CLL oder SLL im Alter von 65 Jahren oder älter durchgeführt. Die Patienten (n = 269) wurden im VerhÃ?ltnis 1:1 randomisiert und erhielten entweder IMBRUVICA 420 mg tÃ?glich bis zum Fortschreiten der Krankheit oder bis zu inakzeptabler ToxizitÃ?t oder Chlorambucil in einer Anfangsdosis von 0,5 mg/kg an den Tagen 1 und 15 jedes 28-tÃ?gigen Zyklus fÃ?r maximal 12 Zyklen, wobei eine Erhöhung der Dosis innerhalb des Patienten auf bis zu 0,8 mg/kg je nach VertrÃ?glichkeit möglich war.

Das Durchschnittsalter lag bei 73 Jahren (Spanne 65 bis 90 Jahre), 63% waren mÃ?nnlich und 91% waren Weiße. Einundneunzig Prozent der Patienten hatten zu Beginn der Studie einen ECOG-Performance-Status von 0 oder 1, und 9 % hatten einen ECOG-Performance-Status von 2. An der Studie nahmen 249 Patienten mit CLL und 20 Patienten mit SLL teil. Bei Studienbeginn hatten 20 % der Patienten eine 11q-Deletion. Die häufigsten Gründe für die Einleitung einer CLL-Therapie waren: fortschreitendes Knochenmarkversagen, das sich durch Anämie und/oder Thrombozytopenie zeigte (38 %), fortschreitende oder symptomatische Lymphadenopathie (37 %), fortschreitende oder symptomatische Splenomegalie (30 %), Müdigkeit (27 %) und Nachtschweiß (25 %).

Bei einer medianen Nachbeobachtungszeit von 28,1 Monaten wurden 32 Todesfälle beobachtet. Bei 41 % der Patienten, die von Chlorambucil auf IMBRUVICA umgestellt wurden, ergab die Analyse des Gesamtüberlebens in der ITT-Patientenpopulation eine statistisch signifikante HR von 0,44 und geschätzte 2-Jahres-Überlebensraten von 94,7 % bzw. 84,3 % in den IMBRUVICA- und Chlorambucil-Armen.

Die Wirksamkeitsergebnisse für RESONATE-2 sind in Tabelle 23 dargestellt, und die Kaplan-Meier-Kurve für das PFS, die von einem IRC gemäß den IWCLL-Kriterien bewertet wurde, ist in Abbildung 3 dargestellt.

Tabelle 23: Wirksamkeitsergebnisse bei Patienten mit CLL/SLL in RESONATE-2

Endpunkt	IMBRUVICA N=136	Chlorambucil N=133
Progressionsfreies Überleben*
Anzahl der Ereignisse (%)	15 (11.0)	64 (48.1)
Verlauf der Erkrankung	12	57
Todesfälle	3	7
Median (95% CI), Monate	NE	18.9(14.1. 22.0)
HR† (95% CI)	0.16(0.09. 0.28)
Gesamtansprechrate* (CR + PR)	82.4%	35,3%
P-Wert	<0,0001
*IRC ausgewertet; Fünf Probanden (3,7%) in der IMBRUVICA-Gruppe und zwei Probanden (1.5%) im Chlorambucil-Arm erreichten ein vollständiges Ansprechen †HR = Hazard Ratio; NE = nicht auswertbar

Abbildung 3: Kaplan-Meier-Kurve des progressionsfreien Überlebens (ITT-Population) bei Patienten mit CLL/SLL in RESONATE-2

55-Monats-Follow-up

Bei einem Gesamt-Follow-up von 55 Monaten, wurde das mediane PFS in der IMBRUVICA-Gruppe nicht erreicht.

HELIOS

Die HELIOS-Studie (Randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte Phase-3-Studie von Ibrutinib, einem Bruton-Tyrosinkinase (BTK)-Inhibitor, in Kombination mit Bendamustin und Rituximab (BR) bei Patienten mit rezidivierter oder refraktärer chronischer lymphatischer Leukämie/kleinem lymphatischem Lymphom) (NCT01611090) wurde bei Patienten mit zuvor behandelter CLL oder SLL durchgeführt. Die Patienten (n = 578) wurden im Verhältnis 1:1 randomisiert und erhielten entweder IMBRUVICA 420 mg täglich oder Placebo in Kombination mit BR bis zum Fortschreiten der Krankheit oder bis zum Auftreten inakzeptabler Toxizität. Alle Patienten erhielten BR für maximal sechs 28-tägige Zyklen. Bendamustin wurde in einer Dosierung von 70 mg/m² intravenös Ã?ber 30 Minuten an den Tagen 2 und 3 des Zyklus 1 und an den Tagen 1 und 2 der Zyklen 2-6 fÃ?r bis zu 6 Zyklen verabreicht, und alle Patienten hatten einen CLCr ≥ 40 mL/min bei Studienbeginn. Rituximab wurde im ersten Zyklus an Tag 1 in einer Dosis von 375 mg/m² und in den Zyklen 2 bis 6 an Tag 1 in einer Dosis von 500 mg/m² verabreicht.

Das Durchschnittsalter lag bei 64 Jahren (Spanne 31 bis 86 Jahre), 66% waren männlich und 91% waren Weiße. Alle Patienten hatten zu Beginn einen ECOG-Leistungsstatus von 0 oder 1. Die durchschnittliche Zeit seit der Diagnose betrug 5,9 Jahre, und die durchschnittliche Anzahl der vorangegangenen Behandlungen lag bei 2 (Spanne von 1 bis 11 Behandlungen). Bei Studienbeginn hatten 56 % der Patienten mindestens einen Tumor ≥ 5 cm und 26 % wiesen del11q auf.

Die Wirksamkeitsergebnisse für HELIOS sind in Tabelle 24 und die Kaplan-Meier-Kurven für das PFS in Abbildung 4 dargestellt.

Tabelle 24: Wirksamkeitsergebnisse bei Patienten mit CLL/SLL in HELIOS

Endpunkt	IMBRUVICA + BR N=289	Placebo + BR N=289
Progressionsfreies Überleben*
Anzahl der Ereignisse (%)	56(19.4)	183 (63.3)
Median (95% CI), Monate	NE	13.3 (11.3. 13.9)
HR (95% CI)	0,20 (0,15. 0,28)
Gesamtansprechrate*	82,7%	67.8%
BR = Bendamustin und Rituximab; CI = Konfidenzintervall; HR = Hazard Ratio; NE = nicht auswertbar *IRC ausgewertet, vierundzwanzig Probanden (8,3%) in der IMBRUVICA + BR-Gruppe und sechs Probanden (2.1%) im Placebo + BR-Arm erreichten ein vollständiges Ansprechen

Abbildung 4: Kaplan-Meier-Kurve des progressionsfreien Überlebens (ITT-Population) bei Patienten mit CLL/SLL in HELIOS

iLLUMINATE

Die iLLUMINATE-Studie (eine multizentrische Studie zu Ibrutinib in Kombination mit Obinutuzumab im Vergleich zu Chlorambucil in Kombination mit Obinutuzumab) (NCT02264574) wurde bei Patienten mit therapienaiver CLL oder SLL durchgeführt. Die Patienten waren 65 Jahre alt oder Ã?lter oder < 65 Jahre alt mit gleichzeitig bestehenden Erkrankungen, eingeschrÃ?nkter Nierenfunktion, gemessen an der Kreatinin-Clearance < 70 ml/min, oder Vorliegen einer del 17p/TP53-Mutation. Die Patienten (n = 229) wurden im Verhältnis 1:1 randomisiert und erhielten entweder IMBRUVICA 420 mg täglich bis zum Fortschreiten der Krankheit oder bis zum Auftreten inakzeptabler Toxizität oder Chlorambucil in einer Dosis von 0,5 mg/kg an den Tagen 1 und 15 jedes 28-tägigen Zyklus über 6 Zyklen. In beiden Armen erhielten die Patienten 1.000 mg Obinutuzumab an den Tagen 1, 8 und 15 des ersten Zyklus, gefolgt von der Behandlung am ersten Tag von 5 weiteren Zyklen (insgesamt 6 Zyklen, jeweils 28 Tage). Die erste Obinutuzumab-Dosis wurde auf Tag 1 (100 mg) und Tag 2 (900 mg) aufgeteilt.

Das Durchschnittsalter lag bei 71 Jahren (Spanne 40 bis 87 Jahre), 64 % waren männlich und 96 % waren weiß. Alle Patienten hatten zu Beginn der Studie einen ECOG-Performance-Status von 0 (48%) oder 1-2 (52%). An der Studie nahmen 214 Patienten mit CLL und 15 Patienten mit SLL teil. Bei Studienbeginn wiesen 65 % der Patienten mit CLL/SLL Hochrisikofaktoren auf (del 17p/TP53-Mutation, del 11q oder nicht mutierte variable Region der schweren Immunglobulinkette (nicht mutierte IGHV)). Zu den häufigsten Gründen für den Beginn einer CLL-Therapie gehörten: Lymphadenopathie (38 %), Nachtschweiß (34 %), fortschreitendes Knochenmarkversagen (31 %), Müdigkeit (29 %), Splenomegalie (25 %) und fortschreitende Lymphozytose (21 %).

Mit einer medianen Nachbeobachtungszeit von 31 Monaten sind die Wirksamkeitsergebnisse für iLLUMINATE, die von einem IRC gemäß den IWCLL-Kriterien bewertet wurden, in Tabelle 25 dargestellt, und die Kaplan-Meier-Kurve für das PFS ist in Abbildung 5 zu sehen.

Tabelle 25: Wirksamkeitsergebnisse bei Patienten mit CLL/SLL in iLLUMINATE

Endpunkt	IMBRUVICA + Obinutuzumab N=113	Chlorambucil + Obinutuzumab N=116
Progressionsfreies Überleben*
Anzahl der Ereignisse (%)	24(21)	74 (64)
Progression der Erkrankung	11	64
Todesfälle	13	10
Median (95% CI), Monate	NE	19.0(15,1. 22,1)
HR (95% CI)	0,23 (0,15. 0,37)
P-Wert†	<0,0001
Gesamtansprechrate (%)*	88.5	73.3
CR‡ (%)	19.5	7.8
PR§ (%)	69.0	65.5
HR = hazard ratio; NE = nicht auswertbar *IRC-ausgewertet †P-Wert stammt aus unstratifiziertem Log-Rank-Test ‡Einschließlich 1 Patient im IMBRUVICA + Obinutuzumab-Arm mit vollständigem Ansprechen mit unvollständiger Knochenmarkserholung (CRi) §PR = nPR +PR

Abbildung 5: Kaplan-Meier-Kurve des progressionsfreien Überlebens (ITT-Population) bei Patienten mit CLL/SLL in iLLUMINATE

In der Hochrisikopopulation von CLL/SLL (del 17p/TP53-Mutation, del 11q oder nicht mutierte IGHV) betrug die PFS-HR 0.15 .

E1912

Die E1912-Studie (A Randomized Phase III Study of Ibrutinib based Therapy vs. Standard Fludarabine, Cyclophosphamide, and Rituximab Chemoimmunotherapy in Untreated Younger Patients with Chronic Lymphocytic Leukemia ) (NCT02048813) wurde bei erwachsenen Patienten im Alter von 70 Jahren oder jünger mit zuvor unbehandelter CLL oder SLL durchgeführt, die eine systemische Therapie benötigten. Alle Patienten hatten bei Studienbeginn eine CLcr > 40 mL/min. Patienten mit einer 17p-Deletion wurden ausgeschlossen. Die Patienten (n = 529) wurden im Verhältnis 2:1 randomisiert und erhielten entweder IMBRUVICA plus Rituximab (R) oder FCR. IMBRUVICA wurde in einer Dosierung von 420 mg täglich bis zum Fortschreiten der Krankheit oder bis zu inakzeptablen Toxizitäten verabreicht. Fludarabin wurde in einer Dosis von 25 mg/m² verabreicht, und Cyclophosphamid wurde in einer Dosis von 250 mg/m² verabreicht, jeweils an den Tagen 1, 2 und 3 der Zyklen 1-6. Rituximab wurde in Zyklus 2 für den IMBRUVICA + R-Arm und in Zyklus 1 für den FCR-Arm eingeleitet und wurde in einer Dosis von 50 mg/m² am Tag 1 des ersten Zyklus, 325 mg/m² am Tag 2 des ersten Zyklus und 500 mg/m² am Tag 1 von 5 nachfolgenden Zyklen, für insgesamt 6 Zyklen, verabreicht. Jeder Zyklus dauerte 28 Tage.

Das Durchschnittsalter betrug 58 Jahre (Spanne 28 bis 70 Jahre), 67% waren männlich, 90% waren weiß und 98% hatten einen ECOG-Leistungsstatus von 0-1. Bei Studienbeginn befanden sich 43 % der Patienten im Rai-Stadium 3 oder 4, und 59 % der Patienten wiesen Hochrisikofaktoren auf (TP53-Mutation, del11q oder nicht mutiertes IGHV).

Die Ergebnisse zur Wirksamkeit von E1912 mit einer medianen Nachbeobachtungszeit von 37 Monaten sind in Tabelle 26 dargestellt. Die Kaplan-Meier-Kurven für das PFS, bewertet nach den IWCLL-Kriterien, sind in Abbildung 6 dargestellt.

Tabelle 26: Ergebnisse zur Wirksamkeit bei Patienten mit CLL/SLL in E1912

Endpunkt	IMBRUVICA + R N=354	FCR N=175
Progressionsfreies Überleben
Anzahl von Ereignissen (%)	41(12)	44(25)
Krankheitsverlauf	39	38
Todesfälle	2	6
Median (95% CI), Monate	NE (49.4. NE)	NE (47.1. NE)
HR (95% CI)	0.34(0.22. 0.52)
P-value*	<0.0001
FCR = Fludarabin, Cyclophosphamid und Rituximab; HR = Hazard Ratio; R = Rituximab; NE = nicht auswertbar *P-Wert ist aus unstratifiziertem Log-Rank-Test.

Abbildung 6: Kaplan-Meier-Kurve des progressionsfreien Überlebens (ITT-Population) bei Patienten mit CLL/SLL in E1912

Bei einer medianen Nachbeobachtungszeit in der Studie von 49 Monaten, wurde das mediane Gesamtüberleben mit insgesamt 23 Todesfällen nicht erreicht: 11 (3%) in der IMBRUVICA plus Rituximab- und 12 (7%) in der FCR-Behandlungsgruppe.

Lymphozytose

Bei Beginn der Monotherapie mit IMBRUVICA wurde ein Anstieg der Lymphozytenzahlen (d.h., ≥ 50 % Anstieg gegenüber dem Ausgangswert und über einer absoluten Lymphozytenzahl von 5.000/mcL) trat bei 66 % der Patienten in den CLL-Studien auf. Das Auftreten einer isolierten Lymphozytose tritt im ersten Monat der IMBRUVICA-Therapie auf und verschwindet im Median nach 14 Wochen (Bereich 0,1 bis 104 Wochen). Wenn IMBRUVICA in Kombination verabreicht wurde, lag die Lymphozytose bei 7 % mit IMBRUVICA + BR gegenüber 6 % mit Placebo + BR und bei 7 % mit IMBRUVICA + Obinutuzumab gegenüber 1 % mit Chlorambucil + Obinutuzumab.

Waldenströms Makroglobulinämie

Die Sicherheit und Wirksamkeit von IMBRUVICA bei Patienten mit WM wurde in zwei einarmigen Studien und einer randomisierten, kontrollierten Studie nachgewiesen.

Studie 1118 und INNOVATE-Monotherapie-Arm

Die Sicherheit und Wirksamkeit von IMBRUVICA bei WM wurden in der Studie PCYC-1118E (bezeichnet als Studie 1118) (NCT01614821), einer offenen, multizentrischen, einarmigen Studie mit 63 zuvor behandelten Patienten, untersucht. Das Durchschnittsalter betrug 63 Jahre (Spanne 44 bis 86 Jahre), 76 % der Patienten waren männlich und 95 % waren weiß. Alle Patienten hatten zu Beginn der Studie einen ECOG-Leistungsstatus von 0 oder 1. Die mediane Zeit seit der Diagnose betrug 74 Monate, und die mediane Zahl der vorangegangenen Behandlungen lag bei 2 (Spanne von 1 bis 11 Behandlungen). Bei Studienbeginn lag der mediane Serum-IgM-Wert bei 3,5 g/dL (Spanne 0,7 bis 8,4 g/dL). IMBRUVICA wurde in einer Dosierung von 420 mg einmal täglich oral verabreicht, bis die Krankheit fortschritt oder eine inakzeptable Toxizität auftrat. Das Ansprechen wurde von den Prüfärzten und einem IRC anhand von Kriterien bewertet, die vom International Workshop of WaldenstrÃ&para;m’s Macroglobulinemia übernommen wurden. Die Ansprechraten, definiert als partielles Ansprechen oder besser, sind in Tabelle 27 aufgeführt.

Tabelle 27: Ansprechrate und Dauer des Ansprechens (DOR) basierend auf IRC-Bewertung bei Patienten mit WM in Studie 1118

	Gesamt (N=63)
Ansprechrate (CR+VGPR+PR). (%)	61,9
95% CI (%)	(48,8. 73,9)
Komplettes Ansprechen (CR)	0
Sehr gutes teilweises Ansprechen (VGPR). (%)	11,1
Teilweises Ansprechen (PR). (%)	50,8
Mediane Dauer des Ansprechens, Monate (Bereich)	NE (2,8+. 18,8+)
CI = Konfidenzintervall; NE = nicht auswertbar

Die mediane Zeit bis zum Ansprechen betrug 1.2 Monate (Bereich 0,7-13,4 Monate).

Der INNOVATE-Monotherapie-Arm umfasste 31 Patienten mit zuvor behandelter WM, bei denen eine vorherige Rituximab-haltige Therapie versagt hatte und die IMBRUVICA als Einzelwirkstoff erhielten. Das Durchschnittsalter betrug 67 Jahre (Spanne von 47 bis 90 Jahren). Einundachtzig Prozent der Patienten hatten zu Beginn der Studie einen ECOG-Performance-Status von 0 oder 1, und 19 % hatten zu Beginn der Studie einen ECOG-Performance-Status von 2. Die durchschnittliche Anzahl der vorangegangenen Behandlungen betrug 4 (Spanne von 1 bis 7 Behandlungen). Die im INNOVATE-Monotherapie-Arm beobachtete Ansprechrate betrug 71 % (0 % CR, 29 % VGPR, 42 % PR). Mit einer medianen Nachbeobachtungszeit in der Studie von 34 Monaten (Bereich, 8,6+ bis 37,7 Monate) wurde die mediane Dauer des Ansprechens nicht erreicht.

INNOVATE

Die INNOVATE-Studie (A Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled, Phase 3 Study of Ibrutinib or Placebo in Combination with Rituximab in Subjects with Waldenström’s Macroglobulinemia) (NCT02165397) wurde bei therapienaiven oder vorbehandelten Patienten mit WM durchgeführt. Die Patienten (n = 150) wurden im VerhÃ?ltnis 1:1 randomisiert und erhielten entweder IMBRUVICA 420 mg tÃ?glich oder Placebo in Kombination mit Rituximab bis zum Fortschreiten der Krankheit oder bis zu einer inakzeptablen ToxizitÃ?t. Rituximab wurde wöchentlich in einer Dosis von 375 mg/m² über vier aufeinanderfolgende Wochen (Wochen 1-4) verabreicht, gefolgt von einem zweiten Kurs mit wöchentlichem Rituximab über vier aufeinanderfolgende Wochen (Wochen 17-20). Der Haupterfolgsmaßstab für die Wirksamkeit ist das progressionsfreie Überleben (PFS), das von einem IRC beurteilt wird, mit einem zusätzlichen Wirksamkeitsmaßstab für die Ansprechrate.

Das mittlere Alter betrug 69 Jahre (Spanne 36 bis 89 Jahre), 66 % waren männlich und 79 % waren weiß. Dreiundneunzig Prozent der Patienten hatten zu Beginn der Studie einen ECOG-Performance-Status von 0 oder 1, und 7 % der Patienten hatten zu Beginn der Studie einen ECOG-Performance-Status von 2. 45 % der Patienten waren therapienaiv, und 55 % der Patienten waren zuvor behandelt worden. Bei den vorbehandelten Patienten betrug die durchschnittliche Anzahl der vorangegangenen Behandlungen 2 (Bereich 1 bis 6 Behandlungen). Bei Studienbeginn lag der mittlere Serum-IgM-Wert bei 3,2 g/dL (Bereich 0,6 bis 8,3 g/dL), und MYD88-L265P-Mutationen waren bei 77 % der Patienten vorhanden, bei 13 % der Patienten fehlten sie, und bei 9 % der Patienten konnte der Mutationsstatus nicht ermittelt werden.

Die von einem IRC bewerteten Wirksamkeitsergebnisse für INNOVATE sind in Tabelle 28 dargestellt, und die Kaplan-Meier-Kurven für das PFS sind in Abbildung 7 gezeigt.

Tabelle 28: Ergebnisse zur Wirksamkeit bei Patienten mit WM in INNOVATE

Endpunkt	IMBRUVICA + R N=75	Placebo + R N=75
Progressionsfreies Überleben
Anzahl der Ereignisse (%)	14(19)	42 (56)
Median (95% CI), Monate	NE	20.3 (13.7. 27.6)
HR (95% CI)	0.20 (0.11.0.38)
P-Wert*	<0.0001
Ansprechrate (CR+VGPR+PR)†	72%	32%
95% CI	(0.62. 0.82)	(0.21. 0.43)
Komplettes Ansprechen (CR)	3%	1%
Sehr gutes teilweises Ansprechen (VGPR)	23%	4%
Teilweises Ansprechen (PR)	47%	27%
Mediane Dauer des Ansprechens, Monate (Bereich)	NE(1.9+. 36.4+)	21.2(4.6. 25.8)
CI = Konfidenzintervall; HR = Hazard Ratio; NE = nicht auswertbar; R = Rituximab *P-Wert stammt aus Log-Rank-Test stratifiziert nach WM IPSS (niedrig, mittel, hoch) und Anzahl der vorherigen systemischen Behandlungen (0, ≥1) †P-Wert in Verbindung mit der Ansprechrate war <0,0001. Mediane Nachbeobachtungszeit in der Studie = 26.5 Monate

Abbildung 7: Kaplan-Meier-Kurve des progressionsfreien Überlebens (ITT-Population) bei Patienten mit WM in INNOVATE

Eine explorative Analyse zeigte eine anhaltende Hämoglobinverbesserung (definiert als Anstieg von ≥ 2 g/dL gegenüber dem Ausgangswert über mindestens 8 Wochen ohne Bluttransfusionen oder Wachstumsfaktorunterstützung) bei 65 % der Patienten in der IMBRUVICA + R-Gruppe und 39 % der Patienten in der Placebo + R-Gruppe.

Marginalzonen-Lymphom

Die Sicherheit und Wirksamkeit von IMBRUVICA bei MZL wurden in der Studie PCYC-1121-CA (als Studie 1121 bezeichnet) (NCT01980628) untersucht, einer offenen, multizentrischen, einarmigen Studie mit Patienten, die mindestens eine vorherige Therapie erhalten hatten. Die Wirksamkeitsanalyse umfasste 63 Patienten mit drei Untertypen von MZL: Mukosa-assoziiertes lymphatisches Gewebe (MALT; N=32), nodales Gewebe (N=17) und Milzgewebe (N=14). Das Durchschnittsalter betrug 66 Jahre (Spanne 30 bis 92 Jahre), 59 % der Patienten waren weiblich und 84 % waren weiß. Zweiundneunzig Prozent der Patienten hatten einen ECOG-Performance-Status von 0 oder 1 und 8 % einen ECOG-Performance-Status von 2. Die mediane Zeit seit der Diagnose betrug 3,8 Jahre, und die mediane Anzahl der vorangegangenen Behandlungen lag bei 2 (Bereich 1 bis 9 Behandlungen).

IMBRUVICA wurde oral in einer Dosierung von 560 mg einmal täglich verabreicht, bis die Krankheit fortschreitet oder unannehmbare Toxizität auftritt. Das Ansprechen wurde von den Prüfärzten und einem IRC anhand von Kriterien bewertet, die von den Kriterien der Internationalen Arbeitsgruppe für maligne Lymphome übernommen wurden. Die Ansprechraten pro IRC sind in Tabelle 29 aufgeführt.

Tabelle 29: Gesamtansprechrate (ORR) und Dauer des Ansprechens (DOR) basierend auf der IRC-Bewertung bei Patienten mit MZL in Studie 1121

	Gesamt (N=63)
Ansprechrate (CR + PR), (%)	46.0%
95% CI (%)	(33.4. 59.1)
Komplettes Ansprechen (CR), (%)	3.2
Teilweises Ansprechen (PR), (%)	42,9
Mediane Dauer des Ansprechens, Monate (Bereich)	NE (16,7. NE)
CI = Konfidenzintervall; NE = nicht auswertbar Mediane Nachbeobachtungszeit in der Studie = 19,4 Monate

Die mediane Zeit bis zum Ansprechen betrug 4,5 Monate (Bereich, 2,3 bis 16,4 Monate). Die Gesamtansprechraten betrugen 46,9 %, 41,2 % bzw. 50,0 % für die drei MZL-Subtypen (MALT, nodal, Milz).

Chronic Graft Versus Host Disease

Die Sicherheit und Wirksamkeit von IMBRUVICA bei cGVHD wurde in der Studie PCYC-1129-CA (als Studie 1129 bezeichnet) (NCT02195869) untersucht, einer offenen, multizentrischen, einarmigen Studie mit 42 Patienten mit cGVHD nach Versagen der Erstlinientherapie mit Kortikosteroiden, die eine zusätzliche Therapie benötigten.

Das Durchschnittsalter betrug 56 Jahre (Spanne 19 bis 74 Jahre), 52 % waren männlich und 93 % waren weiß. Die häufigsten bösartigen Erkrankungen, die zur Transplantation führten, waren akute lymphatische Leukämie, akute myeloische Leukämie und CLL. Die mittlere Zeit seit der Diagnose der cGVHD betrug 14 Monate, die mittlere Anzahl der vorangegangenen cGVHD-Behandlungen lag bei 2 (Spanne 1 bis 3 Behandlungen), und 60 % der Patienten hatten einen Karnofsky-Performance-Score von ≤ 80. Bei der Mehrheit der Patienten (88 %) waren zu Beginn der Behandlung mindestens 2 Organe betroffen, wobei die am häufigsten betroffenen Organe der Mund (86 %), die Haut (81 %) und der Magen-Darm-Trakt (33 %) waren. Die mittlere tägliche Kortikosteroiddosis (Prednison oder Prednison-Äquivalent) betrug bei Studienbeginn 0,3 mg/kg/Tag, und 52 % der Patienten erhielten bei Studienbeginn zusätzlich zu systemischen Kortikosteroiden laufende Immunsuppressiva. Die Infektionsprophylaxe wurde gemäß den institutionellen Richtlinien durchgeführt, wobei 79 % der Patienten eine Kombination aus Sulfonamiden und Trimethoprim und 64 % Triazolderivate erhielten.

IMBRUVICA wurde oral in einer Dosis von 420 mg einmal täglich verabreicht. Das Ansprechen wurde von den Prüfärzten anhand der Kriterien des Konsensusgremiums des National Institute of Health (NIH) aus dem Jahr 2005 mit zwei Modifikationen zur Anpassung an die aktualisierten Kriterien des NIH-Konsensusgremiums aus dem Jahr 2014 bewertet. Die Ergebnisse zur Wirksamkeit sind in Tabelle 30 dargestellt.

Tabelle 30: Beste Gesamtansprechrate (ORR) und anhaltende Ansprechrate basierend auf der Beurteilung des Prüfarztes* bei Patienten mit cGVHD in Studie 1129

	Gesamt (N=42)
ORR	28 (67%)
95% CI	(51%. 80%)
Komplettes Ansprechen (CR)	9 (21%)
Teilweises Ansprechen (PR)	19 (45%)
Sustained response rate†	20 (48%)
CI = Konfidenzintervall *Prüferbewertung auf der Grundlage der NIH-Ansprechkriterien von 2005 mit zwei Modifikationen (Hinzufügung von „nicht auswertbar“ bei Organen mit Nicht-CGVHD-Anomalien, und Organ-Score-Änderung von 0 auf 1 wurde nicht als Krankheitsprogression betrachtet) †Die Rate des anhaltenden Ansprechens ist definiert als der Anteil der Patienten, die eine CR oder PR erreichten, die für mindestens 20 Wochen anhielt.

Die mediane Zeit bis zum Ansprechen, die mit der ersten geplanten Beurteilung des Ansprechens zusammenfiel, betrug 12,3 Wochen (Spanne 4,1 bis 42,1 Wochen). Das Ansprechen wurde in allen Organen beobachtet, die an der cGVHD beteiligt waren (Haut, Mund, Magen-Darm-Trakt und Leber).

Die Ergebnisse der ORR wurden durch explorative Analysen der von den Patienten gemeldeten Symptome unterstützt, die bei 24 % (10/42) der Patienten bei mindestens zwei aufeinanderfolgenden Besuchen eine Verringerung der Gesamtzahl der Punkte auf der Lee-Symptom-Skala um mindestens 7 Punkte zeigten.