HSP70 (auch Hitzeschockprotein 70 oder HSP72 genannt) hat ein breites Spektrum an unterschiedlichen Funktionen. Es wird induzierbar exprimiert, während Hsc70 (heat shock cognate 70), das einen sehr hohen Grad an Homologie und Funktion aufweist, nicht exprimiert wird. Hsc70 (auch HSP73 genannt) wird konstitutiv exprimiert. Im Allgemeinen wird HSP70 als ein hauptsächlich anti-apoptotisches Protein angesehen. Es interagiert mit dem intrinsischen und extrinsischen Weg der Apoptose an verschiedenen Stellen und hemmt den Zelltod durch chaperonabhängige und -unabhängige Aktivitäten. HSP70 schützt Zellen vor der durch TNF, Monozyten, oxidativen Stress, Chemotherapeutika, Ceramid und Strahlung induzierten Zytotoxizität. Die durch Stickstoffmonoxid und Hitzestress ausgelösten apoptotischen Ereignisse führen zu einer Translokation von Bax aus dem Zytoplasma in die Mitochondrien, die durch eine Überexpression von HSP70 gehemmt wird. Im weiteren Verlauf des Weges hemmt HSP70 auch die Bildung eines funktionellen Apoptosom-Komplexes durch direkte Interaktion mit Apaf-1. Es verhindert späte Caspase-abhängige Ereignisse wie die Aktivierung der zytosolischen Phospholipase A2 und Veränderungen in der Kernmorphologie; es kann die Zellen auch vor der forcierten Expression von Caspase-3 schützen. HSP70 kann unabhängig von seiner Chaperon-Aktivität den JNK-vermittelten Zelltod hemmen, indem es die JNK-Phosphorylierung entweder direkt und/oder über die vorgelagerte SEK-Kinase unterdrückt.

HSP70 und HSP90 haben nachweislich eine Peptidträgerfunktion. Es wurde festgestellt, dass sie an der Kreuzpräsentation von Tumorpeptiden auf MHC-Klasse-I-Molekülen beteiligt sind. Die Bindung von mykobakteriellem HSP70 an CD40 vermittelt eine kalziumabhängige Zellsignalisierung und die Freisetzung von CC-Chemokinen, proinflammatorischen Zytokinen und Stickoxid, während HSP70 bei Säugetieren die rezeptorvermittelte Endozytose erleichtern.

HSP70 und HSP90 können der Zelle auch ohne immunogene Peptide Gefahr signalisieren. Tumorzellen selbst wurden als Quelle für extrazelluläre HSP70 identifiziert, und nach Behandlung mit IFN wurde HSP70 beobachtet. Darüber hinaus werden proinflammatorische Zytokine nach der Interaktion von peptidfreiem HSP70 mit CD14 und TLR2/4 auf Antigen-präsentierenden Zellen freigesetzt. Der Prozess wird durch die Translokation von NF-B in den Zellkern eingeleitet. Die Zytokinfreisetzung löst die Stimulierung des angeborenen Immunsystems aus.

HSP70 konkurriert auch mit dem CD40-Liganden um die Bindung an Antigen-präsentierende Zellen. Darüber hinaus scheinen HSP70 an der Stimulierung der Migration dendritischer Zellen zu den drainierenden Lymphknoten und an der Reifung dieser Zellen beteiligt zu sein. Sie zeigen eine Hochregulierung von CD86, CD83 und CD40 nach Kontakt mit HSP70 MHC Klasse II. Die Rolle der HSPs als zytokinähnliche Proteine scheint jedoch zumindest teilweise auf die Verunreinigung der HSP-Präparate mit LPS oder bakteriellen Lipoproteinen zurückzuführen zu sein. Es ist auch klar, dass viele HSPs LPS binden können. Eine Verringerung der LPS-Konzentration reduziert die stimulierende Wirkung von HSP70 und HSP90 auf dendritische Zellen.

Natürliche Killerzellen (NK) sind wichtige Effektorzellen des angeborenen Immunsystems. HSP70 wurde als Triggerfaktor für NK-Zellen mit einer hohen CD94-Oberflächendichte identifiziert. Nach Kartierung der Interaktion wurde festgestellt, dass nur ein 14-mer Peptid – T-K-D-N-N-L-L-G-R-F-E-L-S-G (TKD; AA450-463) aus der C-terminalen Domäne für den Immunstimulus erforderlich ist. Bei Inkubation mit Zytokinen und HSP70 oder dem TKD-Peptid steigt die Zelloberflächendichte von NK-Rezeptoren, einschließlich CD94. Weitere Blockierungsstudien zeigten die Bedeutung von CD94 für die Interaktion von NK-Zellen mit HSP70 auf Tumorzellen. Die Untersuchung menschlicher Tumorbiopsien ergab, dass HSP70 häufig in den Plasmamembranen von Dickdarm, Lunge, Bauchspeicheldrüse, Kopf und Hals sowie in deren Metastasen vorhanden ist. Typische oder normale Gewebeproben sind HSP70-negativ. Interessanterweise kann die Zelloberflächendichte von HSP70 (aus Tumorgeweben) durch die Verabreichung von Reagenzien (wie membraninteraktive Alkyl-Lysophospholipide, Zytostatika, einschließlich Taxoide und Vincristinsulfat, Cyclooxygenase (COX-1/2)-Inhibitoren, Acetylsalicylsäure, Insulinsensibilisatoren) oder durch Hyperthermie, Bestrahlung und photodynamische Therapie der Proben weiter erhöht werden. Diese erhöhte HSP70-Dichte korreliert mit einer erhöhten Empfindlichkeit gegenüber dem NK-Zell-vermittelten Zelltod, was auf eine NK-Zell-basierte therapeutische Kapazität hindeutet, die durch die Stimulation mit chemischen Mitteln noch verstärkt wird.

Es wurde gezeigt, dass die HSP70-Induktion für das neuronale Überleben nach einem Schlaganfall wichtig ist, was mit den klassischen Beobachtungen zur Bedeutung der HSPs und ihrer Rolle beim Herzschutz korreliert. HSP70 ist auch in der Lage, die Effizienz von Gewebetransplantationen zu verbessern und die schwerwiegenden Folgen chronischer Krankheiten wie Diabetes zu lindern (dies ist das Ergebnis von Studien mit HSP70-Induktoren wie Bimoclomol und BRX-220). Auch bei anderen neurologischen Erkrankungen wie Chorea Huntington, Parkinson und Alzheimer oder bei neurologischen Traumata zeigen sich positive Auswirkungen, wenn eine Überexpression von HSP70 (und HSP40) vorhanden ist. Es gibt zahlreiche Auslöser für HSP70, darunter Zinnchlorid (verbessert die Erfolgsrate von Gewebetransplantationen), Geranyl-Geranylaceton (schützt Neuronen vor zerebraler Ischämie), das Mittel gegen Magengeschwüre Carbenoxolon und das wahrscheinlich bekannteste – Aspirin, das die HSP70-Synthese steigert.