Gut 2015;64: 700-706

Barrett-Ösophagus-Patienten mit niedriggradiger Dysplasie können nach histologischer Begutachtung durch ein pathologisches Expertengremium genau risikostratifiziert werden

Lucas C Duits, K Nadine Phoa, Wouter L Curvers, Fiebo J W ten Kate, Gerrit A Meijer, Cees A Seldenrijk, G. Johan Offerhaus, Mike Visser, Sybren L. Meijer, Kausilia K. Krishnadath, Jan G. P. Tijssen, Rosalie C. Mallant-Hent, Jacques J. G. H. M. Bergman

Ziel

Die berichteten Raten der malignen Progression für niedriggradige Dysplasie (LGD) bei Barrett-Ösophagus (BO) variieren stark. Die histologische Überprüfung von LGD durch Experten wird empfohlen, aber es liegen nur wenige Daten über ihren klinischen Wert vor. Ziel dieser retrospektiven Kohortenstudie war es, den Wert eines im niederländischen Barrett-Beratungsausschuss (BAC) organisierten Pathologie-Expertengremiums zu bestimmen, indem die Inzidenzraten von hochgradigen Dysplasien (HGD) und Adenokarzinomen des Ösophagus (OAC) nach einer fachärztlichen Überprüfung von LGD untersucht wurden.

Design

Wir schlossen alle BO-Fälle ein, die dem BAC zur histologischen Überprüfung von LGD überwiesen wurden, die zwischen 2000 und 2011 diagnostiziert wurden. Der primäre Endpunkt war die Entwicklung von HGD oder OAC.

Ergebnisse

293 LGD-Patienten (76% Männer; Mittelwert 63 Jahre ±11,9) wurden eingeschlossen. Nach der histologischen Untersuchung wurden 73 % als nicht-dysplastische BO (NDBO) oder unbestimmte Dysplasie (IND) eingestuft. Bei 27 % wurde die ursprüngliche LGD-Diagnose bestätigt. Eine endoskopische Nachuntersuchung wurde bei 264 Patienten (90 %) mit einer mittleren Nachbeobachtungszeit von 39 Monaten (IQR 16-72) durchgeführt. Bei bestätigter LGD lag das Risiko einer HGD/OAC bei 9,1 % pro Patientenjahr. Bei Patienten, die auf NDBO oder IND heruntergestuft wurden, lag das Risiko einer malignen Progression bei 0,6 % bzw. 0,9 % pro Patientenjahr.

Schlussfolgerungen

Bestätigte LGD bei BO hat ein deutlich erhöhtes Risiko einer malignen Progression. Die überwiegende Mehrheit der Patienten mit LGD in der Gemeinde wird jedoch nach einer Expertenprüfung heruntergestuft und hat ein geringes Progressionsrisiko. Daher sollten sich alle BO-Patienten mit LGD einer fachkundigen histologischen Überprüfung der Diagnose unterziehen, um eine angemessene Risikostratifizierung vorzunehmen.

JAMA. 2014;311:1209-1217

Radiofrequenzablation vs. endoskopische Überwachung für Patienten mit Barrett-Ösophagus und niedriggradiger Dysplasie Eine randomisierte klinische Studie

K. Nadine Phoa, MD; Frederike G. I. van Vilsteren, MD; Bas L. A. M.Weusten, MD; Raf Bisschops, MD; Erik J. Schoon, MD; Krish Ragunath, MD; Grant Fullarton, MD; Massimiliano Di Pietro, MD; Narayanasamy Ravi, MD; Mike Visser, MD; G. Johan Offerhaus, MD; Cees A. Seldenrijk, MD; Sybren L. Meijer, MD; Fiebo J.W. ten Kate, MD; Jan G. P. Tijssen, PhD; Jacques J. G. H.M. Bergman, MD, PhD

Bedeutung

Barrett-Ösophagus mit niedriggradiger Dysplasie ist mit einem erhöhten Risiko verbunden, ein Ösophagus-Adenokarzinom zu entwickeln, eine Krebsart, deren Inzidenz in der westlichen Welt rasch zunimmt.

Ziel

Es sollte untersucht werden, ob die endoskopische Radiofrequenzablation die Rate der neoplastischen Progression verringern könnte.

Design, Setting und Teilnehmer

Multizentrische randomisierte klinische Studie, in die 136 Patienten mit einer bestätigten Diagnose von Barrett-Ösophagus mit niedriggradiger Dysplasie an 9 europäischen Standorten zwischen Juni 2007 und Juni 2011 aufgenommen wurden. Die Nachbeobachtung der Patienten endete im Mai 2013.

Interventionen

Die in Frage kommenden Patienten wurden nach dem Zufallsprinzip im Verhältnis 1:1 entweder einer endoskopischen Behandlung mit Radiofrequenzablation (Ablation) oder einer endoskopischen Überwachung (Kontrolle) zugeteilt. Die Ablation wurde mit dem Ballongerät für die zirkumferentielle Ablation der Speiseröhre oder mit dem fokalen Gerät für die gezielte Ablation durchgeführt, wobei maximal 5 Sitzungen zulässig waren.

Hauptergebnisse und Messwerte

Das primäre Ergebnis war die neoplastische Progression zu einer hochgradigen Dysplasie oder einem Adenokarzinom während einer dreijährigen Nachbeobachtungszeit seit der Randomisierung. Sekundäre Ergebnisse waren die vollständige Eradikation von Dysplasie und intestinaler Metaplasie sowie unerwünschte Ereignisse.

Ergebnisse

Achtundsechzig Patienten wurden nach dem Zufallsprinzip in die Ablation und 68 in die Kontrolle eingeteilt. Die Ablation verringerte das Risiko einer Progression zu einer hochgradigen Dysplasie oder einem Adenokarzinom um 25,0 % (1,5 % für die Ablation gegenüber 26,5 % für die Kontrolle; 95%CI, 14,1 %-35,9 %; P < .001) und das Risiko einer Progression zu einem Adenokarzinom um 7,4 % (1,5 % für die Ablation gegenüber 8,8 % für die Kontrolle; 95%CI, 0 %-14,7 %; P = .03). Bei den Patienten in der Ablationsgruppe wurden 92,6 % der Dysplasien und 88,2 % der intestinalen Metaplasien vollständig beseitigt, verglichen mit 27,9 % der Dysplasien und 0,0 % der intestinalen Metaplasien bei den Patienten in der Kontrollgruppe (P < .001). Behandlungsbedingte unerwünschte Ereignisse traten bei 19,1 % der Patienten auf, die eine Ablation erhielten (P < .001). Das häufigste unerwünschte Ereignis war eine Striktur, die bei 8 Patienten (11,8 %) auftrat, die alle durch endoskopische Dilatation (Median, 1 Sitzung) behoben werden konnten. Das Daten- und Sicherheitsüberwachungsgremium empfahl die vorzeitige Beendigung der Studie aufgrund der Überlegenheit der Ablation beim primären Ergebnis und des Potenzials für Patientensicherheitsprobleme bei Fortsetzung der Studie.

Schlussfolgerungen und Relevanz

In dieser randomisierten Studie mit Patienten mit Barrett-Ösophagus und einer bestätigten Diagnose einer niedriggradigen Dysplasie führte die Hochfrequenzablation zu einem verringerten Risiko einer neoplastischen Progression über einen Nachbeobachtungszeitraum von 3 Jahren.

Gastroenterology 2015;online (doi:10.1053/j.gastro.2015.04.013.)

Radiofrequenzablation is Associated with Decreased Neoplastic Progression in Patients with Barrett’s Esophagus and Confirmed Low-Grade Dysplasia

Aaron J. Small, MD, MSCE, James L. Araujo, MD, Cadman L. Leggett, MD, Aaron H. Mendelson, MD, Anant Agarwalla, MD, Julian A. Abrams, MD, MPH, Charles J. Lightdale, MD, Timothy C. Wang, MD, Prasad G. Iyer, MD, MS, Kenneth K. Wang, MD, Anil K. Rustgi, MD, Gregory G. Ginsberg, MD, Kimberly A. Forde, MD, MHS, Phyllis A. Gimotty, PhD, James D. Lewis, MD, MSCE, Gary W. Falk, MD, MS, Meenakshi Bewtra, MD, MPH, PhD

Hintergrund &Ziele

Der Barrett-Ösophagus (BE) mit niedriggradiger Dysplasie (LGD) kann zu hochgradiger Dysplasie (HGD) und Ösophagus-Adenokarzinom (EAC) fortschreiten. Die Radiofrequenzablation (RFA) hat sich in klinischen Studien als wirksame Behandlung für LGD erwiesen, ihre Wirksamkeit in der klinischen Praxis ist jedoch unklar. Wir verglichen die Progressionsrate von LGD nach RFA mit derjenigen bei alleiniger endoskopischer Überwachung in der klinischen Routinepraxis.

Methoden

Wir führten eine retrospektive Studie an Patienten durch, die sich entweder einer RFA (n=45) oder einer Überwachungsendoskopie (n=125) für LGD unterzogen, die von mindestens einem Expertenpathologen bestätigt wurde, und zwar von Oktober 1992 bis Dezember 2013 an drei medizinischen Zentren in den USA. Mit Hilfe der Cox-Regressionsanalyse wurde der Zusammenhang zwischen Progression und RFA bewertet.

Ergebnisse

Die Daten wurden über einen medianen Nachbeobachtungszeitraum von 889 Tagen (Interquartilbereich, 264-1623 Tage) nach RFA und 848 Tagen (Interquartilbereich, 322-2355 Tage) nach Überwachungsendoskopie erhoben (P=.32). Die jährliche Rate der Progression zu HGD oder EAC betrug 6,6 % in der Überwachungsgruppe und 0,77 % in der RFA-Gruppe. Das Risiko einer Progression zu HGD oder EAC war bei den Patienten, die sich einer RFA unterzogen, signifikant geringer als bei denen, die überwacht wurden (bereinigte Hazard Ratio, 0,06; 95 % Konfidenzintervall, 0,008-0,48).

Schlussfolgerungen

Unter den Patienten mit BE und bestätigter LGD waren die Raten der Progression zu einem kombinierten Endpunkt von HGD und EAC bei den mit RFA behandelten Patienten geringer als bei den unbehandelten Patienten. Obwohl ein Selektionsfehler nicht ausgeschlossen werden kann, liefern diese Ergebnisse zusätzliche Beweise für den Einsatz der endoskopischen Ablationstherapie bei LGD.

Was Sie wissen müssen

Dysplasien niedrigen Grades (niedriggradige intraepitheliale Neoplasien, LGIN) sind histopathologisch schwer von Entzündungen zu unterscheiden. Die Interobserver-Varianzraten zeigen in der Regel Kappa-Werte von unter 0,4 (1-5), was ein schlechtes Niveau der Interobserver-Varianz darstellt. Die Amsterdamer Forschergruppe hat bereits in einer früheren Studie gezeigt, dass bei 147 LGIN-Diagnosen aus pathologischen Praxen eine erneute Beurteilung durch spezialisierte Magen-Darm-Pathologen den Befund nur in 15 % der Fälle bestätigte. Von diesen 15 % der Patienten entwickelten jedoch 85 % im Laufe der Nachbeobachtung (im Mittel 9 Jahre) höhergradige Neoplasien (hochgradiges IN oder Karzinom); bei den restlichen 85 % der Patienten war dies nur bei 4,6 % der Fall (6).

Diese Multicenterstudie aus Amsterdam zeigt, dass histopathologisch bestätigte LGIN ein jährliches Progressionsrisiko von 9,1 % haben (7). Insgesamt 293 LGIN-Patienten, deren Fälle einem Expertengremium von Pathologen vorgestellt wurden, wurden erneut untersucht, und bei 27 % wurde die Diagnose bestätigt. Während der mittleren Nachbeobachtungszeit (36 Monate, mit einer Nachbeobachtungsrate von 90 %) entwickelten die Patienten mit bestätigter Diagnose zehnmal häufiger höhergradige Neoplasien als die übrigen Patienten (0,6-0,9 % pro Jahr). Allerdings lagen für die Erst- und Folgeendoskopien jeweils nur rudimentäre Befunde vor (Datum, „endoskopische Landmarken“, Anzahl der Biopsien), so dass nicht klar ist, wie viele Patienten endoskopisch sichtbare Läsionen hatten – einer der wenigen Schwachpunkte der Studie. Die mediane Anzahl der Nachfolgeendoskopien betrug 2, und bei einer mittleren Barrett-Segmentlänge von 4 cm wurden acht Biopsien entnommen, so dass die Leitlinien gut eingehalten wurden.

Ob Patienten mit Barrett und LGIN behandelt werden sollten, hängt also entscheidend davon ab, ob der histopathologische Befund durch eine Zweitmeinung bestätigt wird. Darüber hinaus spielt auch das endoskopische Erscheinungsbild eine Rolle (was allerdings in den Studien aus Amsterdam nicht diskutiert wird). Die Ergebnisse einer vor einem Jahr veröffentlichten randomisierten Studie aus Amsterdam zeigen, dass die Radiofrequenzablation von Barrett bei nachgewiesenem LGIN die Progressionsrate entscheidend verlangsamt (8). Übrigens wurden Patienten mit endoskopisch sichtbaren Läsionen ausgeschlossen. Die detaillierten Ergebnisse sind wie folgt:

	Ablationsgruppe (n = 68)	Kontrollgruppe (n = 68)	Risikoreduktion
Progression zu HGIN/Karzinom	1.5%	26,5%	25%
Weiterentwicklung zum Karzinom	1.5%	8.8%	7.4%
	Beide Unterschiede sind signifikant
Behandlungserfolg in der RFA-Gruppe (Median von drei Sitzungen)
Vollständige Eradikation	Dysplasie zu Beginn		92.6%
	Dysplasie und Barrett anfänglich		88,2%
	Dysplasie während der Nachuntersuchung		98.4%
	Dysplasie und Barrett während der Nachuntersuchung		90.0%

Einschränkend ist jedoch zu erwähnen, dass die guten Ergebnisse der Amsterdamer Gruppe und ihrer Forschungspartner nicht von allen Gruppen bestätigt wurden. In der Routinearbeit sind die Ablationsraten niedriger und die Rezidivraten höher (9-14), und in den Studien mit guten Langzeitergebnissen ist im Kleingedruckten manchmal zu lesen, dass 55% der Patienten nach Erreichen des Endpunktes eine erneute Hochfrequenzbehandlung erhielten, ohne dass in 62% dieser Fälle eine histologische Bestätigung erfolgte (15). Bei einer konstanten Nachbehandlung sind die Ergebnisse natürlich besser.

Diese Ergebnisse wurden nun in einer retrospektiven, nicht-randomisierten Studie in den USA bestätigt, allerdings mit einem recht starken Abfall des Evidenzgrades. Es ist überraschend, dass diese relativ kleine retrospektive und nicht-randomisierte Multicenter-Studie über einen Zeitraum von 11 Jahren aus drei US-Zentren von der Zeitschrift Gastroenterology akzeptiert wurde. Bei einer Nachbeobachtungszeit von nur 2,5 Jahren lagen die Progressionsraten bei 6,6 % (LGIN, n = 45) gegenüber 0,8 % (Kontrollen, n = 123). Soweit man aus den Ergebnissen ersehen kann, hatten drei Patienten in der Ablationsgruppe und 13 in der Kontrollgruppe fokale knotige Läsionen in der Endoskopie, und einige unterzogen sich auch einer EMR; diese Patienten hätten eigentlich ausgeschlossen werden müssen. Es handelte sich also um eine methodisch eher schwache Bestätigung der Evidenz, obwohl die Ergebnisse in dieselbe Richtung weisen.

1. Wani S, Falk GW, Post J, et al. Risk factors for progression of low-grade dysplasia in patients with Barrett’s esophagus. Gastroenterology 2011;141:1179-86, 1186
2. Skacel M, Petras RE, Gramlich TL, et al. The diagnosis of low-grade dysplasia in Barrett’s esophagus and its implications for disease progression. Am J Gastroenterol2000;95:3383-7.
3. Wani S, Mathur SC, Curvers WL, et al. Greater interobserver agreement by endoscopic mucosal resection than biopsy samples in Barrett’s dysplasia. Clin Gastroenterol Hepatol 2010;8:783-8.
4. Coco DP, Goldblum JR, Hornick JL, et al. Interobserver variability in the diagnosis of crypt dysplasia in Barrett esophagus. Am J Surg Pathol 2011;35:45-54.
5. Voltaggio L, Montgomery EA, Lam-Himlin D. A clinical and histopathologic focus on Barrett esophagus and Barrett-related dysplasia. Arch Pathol Lab Med. 2011 Oct;135(10):1249-60.
6. Curvers WL, ten Kate FJ, Krishnadath KK, Visser M, Elzer B, Baak LC, Bohmer C, Mallant-Hent RC, van Oijen A, Naber AH, Scholten P, Busch OR, Blaauwgeers HG, Meijer GA, Bergman JJ. Niedriggradige Dysplasie im Barrett-Ösophagus: überdiagnostiziert und unterschätzt. Am J Gastroenterol. 2010 Jul;105(7):1523-30. Epub 2010 May 11.
7. Duits LC, Phoa KN, Curvers WL, Ten Kate FJ, Meijer GA, Seldenrijk CA, Offerhaus GJ, Visser M, Meijer SL, Krishnadath KK, Tijssen JG, Mallant-Hent RC, Bergman JJ. Barrett-Ösophagus-Patienten mit geringgradiger Dysplasie können nach histologischer Überprüfung durch ein Pathologie-Expertengremium genau risikostratifiziert werden.Gut. 2015 May;64(5):700-6. Epub 2014 Jul 17.
8. Phoa KN, van Vilsteren FG, Weusten BL, Bisschops R, Schoon EJ, Ragunath K, Fullarton G, Di Pietro M, Ravi N, Visser M, Offerhaus GJ, Seldenrijk CA, Meijer SL, ten Kate FJ, Tijssen JG, Bergman JJ. Radiofrequenzablation versus endoskopische Überwachung bei Patienten mit Barrett-Ösophagus und niedriggradiger Dysplasie: eine randomisierte klinische Studie. JAMA. 2014 Mar 26;311(12):1209-17.
9. Orman ES, Li N, Shaheen NJ. Wirksamkeit und Dauerhaftigkeit der Radiofrequenzablation bei Barrett-Ösophagus: Systematische Überprüfung und Meta-Analyse. Clin Gastroenterol Hepatol. 2013 Oct;11(10):1245-55. doi: 10.1016/j.cgh.2013.03.039. Epub 2013 May 2.
10. Lee JK, Cameron RG, Binmoeller KF, Shah JN, Shergill A, Garcia-Kennedy R, Bhat YM. Rezidiv von subsquamöser Dysplasie und Karzinom nach erfolgreicher endoskopischer und Radiofrequenzablationstherapie für dysplastischen Barrett-Ösophagus. Endoscopy. 2013 Jul;45(7):571-4. doi: 10.1055/s-0032-1326419. Epub 2013 Apr 16.
11. Gupta M, Iyer PG, Lutzke L, Gorospe EC, Abrams JA, Falk GW, Ginsberg GG, Rustgi AK, Lightdale CJ, Wang TC, Fudman DI, Poneros JM, Wang KK. Rezidiv der intestinalen Speiseröhrenmetaplasie nach endoskopischer Mukosaresektion und Radiofrequenzablation des Barrett-Ösophagus: Ergebnisse eines US-amerikanischen Multicenterkonsortiums. Gastroenterology. 2013 Jul;145(1):79-86.e1. doi: 10.1053/j.gastro.2013.03.008. Epub 2013 Mar 15.
12. Guarner-Argente C, Buoncristiano T, Furth EE, Falk GW, Ginsberg GG. Langzeitergebnisse von Patienten mit Barrett-Ösophagus und hochgradiger Dysplasie oder frühem Krebs, die mit endoluminalen Therapien mit der Absicht einer vollständigen Eradikation behandelt wurden. Gastrointest Endosc. 2013 Feb;77(2):190-9. doi: 10.1016/j.gie.2012.10.013.
13. Dulai PS, Pohl H, Levenick JM, Gordon SR, MacKenzie TA, Rothstein RI. Radiofrequenzablation bei lang- und ultralangsegmentigem Barrett-Ösophagus: eine vergleichende Langzeit-Follow-up-Studie. Gastrointest Endosc. 2013 Apr;77(4):534-41. doi: 10.1016/j.gie.2012.10.021. Epub 2013 Jan 3.
14. Orman ES, Kim HP, Bulsiewicz WJ, Cotton CC, Dellon ES, Spacek MB, Chen X, Madanick RD, Pasricha S, Shaheen NJ. Intestinale Metaplasie tritt bei Patienten, die erfolgreich mit Radiofrequenzablation gegen Barrett-Ösophagus behandelt wurden, seltener wieder auf. Am J Gastroenterol. 2013 Feb;108(2):187-95; quiz 196. doi: 10.1038/ajg.2012.413. Epub 2012 Dec 18.
15. Shaheen NJ, Overholt BF, Sampliner RE, Wolfsen HC, Wang KK, Fleischer DE, Sharma VK, Eisen GM, Fennerty MB, Hunter JG, Bronner MP, Goldblum JR, Bennett AE, Mashimo H, Rothstein RI, Gordon SR, Edmundowicz SA, Madanick RD, Peery AF, Muthusamy VR, Chang KJ, Kimmey MB, Spechler SJ, Siddiqui AA, Souza RF, Infantolino A, Dumot JA, Falk GW, Galanko JA, Jobe BA, Hawes RH, Hoffman BJ, Sharma P, Chak A, Lightdale CJ. Dauerhaftigkeit der Radiofrequenzablation bei Barrett-Ösophagus mit Dysplasie. Gastroenterology. 2011 Aug;141(2):460-8. doi: 10.1053/j.gastro.2011.04.061. Epub 2011 May 6.