Die Prävalenz von PCOS in der Bevölkerung und in Familien variiert je nach den verwendeten Diagnosekriterien. Jede Arbeit muss innerhalb dieses Rahmens interpretiert werden (d. h. innerhalb der Grenzen der verwendeten Definition), und Ergebnisse, die auf einer Reihe von Kriterien beruhen, können nicht a priori auf eine Reihe von Familien oder eine Bevölkerung übertragen werden, die auf der Grundlage anderer Kriterien definiert wurde. Die meisten Kriterien, die zur Diagnose des Syndroms herangezogen werden, sind kontinuierliche Merkmale wie das Ausmaß des Hirsutismus, die zirkulierenden Androgenspiegel, das Ausmaß der Menstruationsunregelmäßigkeit und sogar die Morphologie der Eierstöcke. Einige Definitionen beruhen auf dem Vergleich mit einer „normalen“ Bevölkerung, aber so wie es viele Definitionen von PCOS gibt, gibt es auch viele Definitionen von „normal“, die für die Kontrollfrauen verwendet werden. Einige Kriterien haben einen eher willkürlichen Grenzwert für die Zuweisung des anormalen Status. Wie hoch ist beispielsweise die absolute Anzahl der kleinen subkapsulären Follikel, die erforderlich ist, um polyzystische Ovarien zu haben? Dies wird als nominales Merkmal betrachtet, stellt aber höchstwahrscheinlich ein kontinuierliches Merkmal dar. Welcher absolute Wert bei der Ferriman-Galway-Bewertung von Hirsutismus gilt als Hirsutismus – ist es ein Wert von 6, 8 oder 10? Auch die Bezeichnung der Menstruationsunregelmäßigkeit, die wir als conditio sine qua non des Syndroms (oder zumindest der zugrundeliegenden Stoffwechselfolgen) betrachten würden, ist Gegenstand der gleichen Prüfung. Kommt eine Frau mit acht Regelblutungen pro Jahr nicht für die Diagnose PCOS in Frage? Wie wäre es mit einer Frau mit 36 Episoden?

Diese genetischen epidemiologischen Studien müssen im Rahmen der Definition interpretiert werden. Die beste Evidenz für die Bevölkerungsverteilung eines der häufig verwendeten Kriterien für PCOS ist das der polyzystischen Ovarien. Polyzystische Ovarien werden im Ultraschall nach den häufig zitierten Kriterien von Adams und Kollegen2 definiert, die das Vorhandensein von 8 oder mehr peripheren Follikelzysten von 10 mm oder weniger mit vergrößertem zentralen Ovarialstroma umfassen. Als Polson und Kollegen3 eine große Gruppe von Freiwilligen aus der Allgemeinbevölkerung in England untersuchten, stellten sie fest, dass 22 % von 257 Frauen bei der Ultraschalluntersuchung polyzystische Eierstöcke aufwiesen; ein Drittel von ihnen hatte jedoch regelmäßige Menstruationszyklen. Eine ähnliche Prävalenz polyzystischer Eierstockmorphologie, die per Ultraschall festgestellt wurde, wurde in einer neuseeländischen Population gefunden.4 Andere Studien haben bestätigt, dass etwa 25 % der normalen, zyklischen Frauen bei der Ultraschalluntersuchung polyzystische Eierstöcke aufweisen.5 Als eine Untergruppe von Frauen mit polyzystischen Eierstöcken endokrinologisch untersucht wurde, wies weniger als die Hälfte einen abnorm erhöhten Testosteronspiegel auf.6 Als jedoch die Kriterien für die Diagnose des endokrinen Syndroms um Symptome (unregelmäßige Menstruation und/oder Hirsutismus) oder eine biochemische Anomalie (erhöhter Testosteron- und/oder LH-Spiegel) erweitert wurden, wiesen schließlich 92 % dieser Frauen mit polyzystischen Eierstöcken eine andere Anomalie auf. Natürlich ist es verlockend, darüber nachzudenken, wie viel Prozent der Frauen mit normalen Eierstöcken im Ultraschall auch eine dieser Anomalien aufweisen würden. Polyzystische Eierstöcke deuten nicht unbedingt auf das Vorhandensein eines endokrinen Syndroms hin.

Die Prävalenz von Menstruationsstörungen bei Frauen im reproduktiven Alter in den USA wurde mit 53 pro 1.000 Frauen angegeben, wie aus den Daten der National Health Interview Survey hervorgeht.7 Dies war die am häufigsten gemeldete gynäkologische Erkrankung und machte mehr als 50 % aller gynäkologischen Beschwerden aus. Diese Daten schlossen Frauen bis zum Alter von 50 Jahren ein (von denen viele bereits in den Wechseljahren sind oder bei denen sich die Menstruationsbeschwerden mit zunehmendem Alter gebessert haben) und schlossen Frauen unter 18 Jahren aus (bei PCOS geht man davon aus, dass die Menstruationsbeschwerden perimenarchal auftreten), so dass die Prävalenz von Menstruationsbeschwerden bei Frauen im reproduktiven Alter möglicherweise unterschätzt wird. Unserer Erfahrung nach haben bis zu 80 % der Frauen, die aufgrund einer Oligomenorrhoe (6 oder weniger Menstruationen pro Jahr) rekrutiert werden, ein PCOS. Es ist schwieriger, den Bereich der normalen Testosteronwerte in der weiblichen Bevölkerung zu bestimmen; dies hängt sehr stark von der Art des verwendeten Tests sowie von der Quelle der normalen Kontrollen ab.

Daher ist es schwierig, anhand dieser unterschiedlichen Daten vorherzusagen, welcher Prozentsatz der weiblichen Bevölkerung das voll ausgeprägte endokrine Syndrom des PCOS haben könnte. Ausgehend von den Prävalenzdaten für Menstruationsstörungen und den Daten zur Morphologie der Eierstöcke haben wir geschätzt, dass 5 bis 10 % der weiblichen Bevölkerung betroffen sein könnten.

Ethnische Studien

Obwohl uns das bevölkerungsbezogene Wissen fehlt, um die Prävalenz vieler PCOS-Kriterien zu definieren, gibt es mehrere Fallberichte oder Serien, die darauf hindeuten, dass es in den meisten großen ethnischen Gruppen vorkommt, obwohl der Phänotyp je nach Ethnie variiert. Aono und Mitarbeiter8 identifizierten eine Gruppe von 11 japanischen Frauen mit polyzystischen Ovarien, die durch Laparoskopie oder Laparotomie identifiziert wurden und im Vergleich zu ethnischen Kontrollen einen signifikant erhöhten mittleren Testosteronspiegel und ein deutlich erhöhtes LH/FSH-Verhältnis aufwiesen. Die Patientinnen mit polyzystischen Ovarien reagierten auf eine Infusion mit Gonadotropin-freisetzendem Hormon und konjugiertem Östrogen genauso stark wie zuvor bei PCOS-Patientinnen aus den USA und Europa.

Carmina und Mitarbeiter9 untersuchten eine Kohorte von 75 Patientinnen mit hyperandrogener chronischer Anovulation, bestehend aus 25 Japanern, 25 Italienern und 25 hispanischen Amerikanern, im Vergleich zu ethnischen Kontrollen. Die Teilnehmerinnen wurden anhand der Anamnese, der körperlichen Untersuchung, der Ultraschalluntersuchung der Eierstöcke, der Gonadotropin- und Sexualsteroidspiegel sowie der Insulinempfindlichkeit charakterisiert. Frauen aus Japan waren im Vergleich zu den anderen ethnischen Gruppen weniger fettleibig und nicht behaart. Alle Gruppen hatten ähnliche Testosteron- und LH-Werte und eine ähnliche Häufigkeit von polyzystischen Eierstöcken im Ultraschall. Die Nebennieren-Androgene waren bei einer vergleichbaren Anzahl von Patienten und in ähnlichem Ausmaß erhöht. Die Insulinresistenz, gemessen anhand der Dissoziationskonstante eines Insulintoleranztests, war signifikant erhöht, aber in allen Gruppen ähnlich. Diese Daten deuten darauf hin, dass die ethnische Zugehörigkeit eine wichtige Rolle für den Phänotyp des Syndroms spielen könnte.

Familienstudien

Vorangegangene Studien an Familien von PCOS-Frauen haben eine hohe Inzidenz von betroffenen Verwandten festgestellt. Fast alle Untersuchungen deuten auf einen dominanten Vererbungsmodus hin. Auf den ersten Blick würde dies auf eine einfache genetische Erkrankung hindeuten, die sich bei einer mendelschen Vererbungsform leicht einer Kopplungsanalyse unterziehen lässt. In diesen Studien wurden jedoch unterschiedliche Kriterien zur Identifizierung von Probanden mit dem Syndrom verwendet und andere Familienmitglieder unvollständig oder oberflächlich charakterisiert. Außerdem ist keine Studie frei von der oben erwähnten Verzerrung bei der Erfassung, die dazu führt, dass Familien mit mehreren betroffenen Frauen untersucht werden. Viele der Studien leiden auch unter einer Informationsverzerrung bei dem Versuch, reproduktive Merkmale bei Personen zu bestimmen, die nicht im reproduktiven Alter sind. Wie ordnet man beispielsweise einer postmenopausalen (oder chirurgisch kastrierten) Mutter eines Probanden mit PCOS den Betroffenenstatus zu, wenn sie sich an ihre Menstruationsgeschichte oder ihren hyperandrogenen Status erinnert? Was macht man mit einer Schwester, die prämenarchalisch ist? Und natürlich lassen all diese Studien die Frage nach dem männlichen Phänotyp offen, falls es diesen überhaupt gibt. Tabelle 1 fasst den vermuteten Vererbungsmodus zusammen. Tabelle 2 gibt den Prozentsatz der betroffenen Schwestern und Mütter an. Der vorgeschlagene männliche Phänotyp ist in Tabelle 3 dargestellt.

TABELLE 1. Zusammenfassung der diagnostischen Kriterien für das Probandenband in Familienstudien über PCOS und vorgeschlagener Vererbungsmodus

PCOS, polyzystisches Ovarsyndrom; CAH, kongenitale adrenale Hyperplasie; SHBG, sexualhormonbindendes Globulin.

TABELLE 2. Zusammenfassung der weiblichen Verwandten, die von einem Merkmal in Familien von Probanden mit PCOS betroffen sind

PCOS, polyzystisches Ovarsyndrom.

TABELLE 3. Vorgeschlagene männliche Phänotypen in Familienstudien zu PCOS

PCOS, polyzystisches Ovarialsyndrom.

Cooper und Clayton,10 versuchten in der ersten größeren Studie über familiäres PCOS, weitere Familienmitglieder betroffener weißer Frauen zu identifizieren und zu charakterisieren. Bei allen betroffenen Patientinnen wurde ein „Stein-Leventhal-Syndrom“ festgestellt, das sowohl klinische als auch biochemische Anomalien impliziert, obwohl die genauen Erscheinungsformen nicht identifiziert wurden. Bei allen Probandinnen wurden jedoch die Eierstöcke als polyzystisch diagnostiziert, entweder auf der Grundlage einer Keilresektion oder einer Kuldoskopie. Es wurden nur weibliche Verwandte ersten Grades der identifizierten Probanden untersucht, die mit einer Kontrollgruppe verglichen wurden. Bei Müttern und Schwestern von PCOS-Patientinnen war eine Oligomenorrhoe häufiger als bei den Kontrollpersonen. Obwohl die männlichen Verwandten nicht speziell untersucht wurden, ergab ein Fragebogen, dass bei männlichen Verwandten eine erhöhte „Pilosität“ festgestellt wurde. Dies war eine der ersten veröffentlichten Schlussfolgerungen, dass auch Männer betroffen sein könnten. Als Vererbungsmechanismus wurde ein autosomal dominanter Erbgang mit verminderter Penetranz vorgeschlagen.

Givens und Kollegen von der University of Tennessee in Memphis11,12,13 haben über mehrere Sippen berichtet, die in mehreren Generationen betroffene Mitglieder aufweisen. Die ethnische Zugehörigkeit wird nicht für jede Familie spezifisch angegeben, aber der größte untersuchte Stammbaum wurde anhand einer „schwarzen“ Frau identifiziert. Die diagnostischen Kriterien waren Hirsutismus und Oligomenorrhoe mit vergrößerten Eierstöcken. Einige Mitglieder des Stammbaums wurden sehr detailliert untersucht. Im Gegensatz zu anderen Studien wurden keine Kontrollpersonen verwendet. Diese Studien waren die ersten, die einige der schwerwiegenden Stoffwechselfolgen aufzeigten, die mit dem Syndrom einhergehen können (z. B. Diabetes mellitus, Insulinresistenz, Lipidanomalien, Bluthochdruck und Arteriosklerose). Die Untersuchung dieser Stammbäume unterstrich auch die Variabilität des PCOS-Phänotyps, selbst innerhalb ein und derselben Rasse.

Einige Männchen wurden ebenfalls zum ersten Mal genauer untersucht. In einer Sippe gab es mehrere Männer mit Oligospermie und einen mit Klinefelter-Syndrom (47,XXY).14 Bei einigen Männern wurden erhöhte LH-Werte festgestellt. Die Forscher kamen zu dem Schluss, dass bei einigen männlichen Verwandten eine abnorme Gonadotropinsekretion und Hodenfunktion vorliegt.

Als die Forscher die weiblichen Verwandten auf der Grundlage von Hirsutismus und Oligomenorrhoe klassifizierten, fanden sie einen hohen Prozentsatz von Frauen, die sowohl durch mütterliche als auch durch väterliche Übertragung betroffen waren, wobei die väterliche Übertragung stärker zu sein schien. Dies deutet auf eine X-chromosomal-dominante Vererbung hin, obwohl in späteren Veröffentlichungen ein wahrscheinlicher dominanter Vererbungsmodus hervorgehoben wurde.

Ferriman und Purdie15 berichteten über eine größere Gruppe von 700 Hirsut-Patientinnen mit oder ohne Oligomenorrhoe. Die betroffene Gruppe wurde auf der Grundlage von Hirsutismus und vergrößerten Eierstöcken klassifiziert (dokumentiert durch eine veraltete Luftkontrasttechnik, die als Gynäkographie bekannt ist). Bei den Verwandten ersten Grades von Frauen mit Hirsutismus wurde eine signifikant höhere Prävalenz von Hirsutismus, Oligomenorrhoe und Unfruchtbarkeit festgestellt als bei Frauen ohne Hirsutismus oder bei Kontrollpersonen. Außerdem wurde in dieser Studie anhand eines Fragebogens ein erhöhtes Vorkommen von Glatzenbildung bei männlichen Verwandten einer Untergruppe von Hirsut-Patientinnen festgestellt. Die Patienten und die betroffenen Familienmitglieder wurden weder klinisch noch endokrinologisch systematisch charakterisiert. Die Autoren kamen zu dem Schluss, dass es sich bei dem Vererbungsmodus um eine „modifizierte dominante Form(en) der Vererbung“ handelt.

Neuere Studien aus Europa konzentrierten sich auf polyzystische Ovarien, die per Ultraschall identifiziert wurden, um das PCOS zu charakterisieren. Hague und Kollegen16 nutzten die hochauflösende Ultraschalluntersuchung, um polyzystische Ovarien bei Frauen zu identifizieren, die sich in einer Klinik für Reproduktionsendokrinologie vorstellten und über Menstruationsstörungen, hyperandrogene Phänomene, Fettleibigkeit und Unfruchtbarkeit klagten. Die weiblichen Verwandten ersten Grades wurden dann einer Ultraschalluntersuchung der Eierstöcke unterzogen. Männer wurden nicht untersucht, und die ethnische Zugehörigkeit wurde nicht angegeben. Das Ultraschallbild der Eierstöcke wurde als sensitiverer diagnostischer Marker angesehen als Symptome oder biochemische Marker. Die Segregationsverhältnisse lagen über denen, die bei einem autosomal-dominanten mendelschen Erbgang zu erwarten sind.

Lunde und Mitarbeiter17 untersuchten eine Gruppe von 132 norwegischen Frauen, die aufgrund einer Ovarialkeilresektion identifiziert worden waren, im Vergleich zu einer Kontrollgruppe. Zu den Kriterien für die Aufnahme als Probandin gehörten „multizystische Eierstöcke“ und zwei oder mehr der folgenden Symptome: Menstruationsunregelmäßigkeiten, Hirsutismus, Unfruchtbarkeit und Fettleibigkeit. Die Ergebnisse stimmten mit der früheren Studie von Ferriman und Purdie überein. Weibliche Verwandte ersten Grades von PCOS-Patienten wiesen im Vergleich zu Kontrollpersonen einen signifikant höheren Prozentsatz an Symptomen auf, die mit den polyzystischen Ovarien zusammenhängen (Hirsutismus, Menstruationsunregelmäßigkeiten und Unfruchtbarkeit); bei männlichen Verwandten ersten Grades von PCOS-Patienten war die Wahrscheinlichkeit einer frühen Kahlheit oder übermäßigen Behaarung höher als bei Kontrollpersonen. Es wurde kein eindeutiger Vererbungsmodus festgestellt, obwohl die Autoren die Ergebnisse als konsistent mit einem autosomal-dominanten Vererbungsmodus für eine große Anzahl der Familien ansahen.

Ein Bericht von Carey und Kollegen6 , in dem die betroffenen Probanden und Familienmitglieder umfassender charakterisiert wurden, legt ein einzelnes Gen mit einem autosomal-dominanten Vererbungsmuster als Ursache der polyzystischen Ovarien nahe. Die Probanden wurden anhand der Morphologie der Eierstöcke im Ultraschall gemäß den oben genannten Kriterien identifiziert. Die Probanden und ihre Familienangehörigen, darunter auch einige Männer, wurden einer umfassenderen Untersuchung unterzogen, die aus einer Anamnese, der Messung körperlicher Indizes und des Hirsutismus, der Messung von Serumandrogenen und anderen Steroiden, einschließlich 17-OH-Progesteron, Gonadotropinen und Prolaktin, der Bewertung der Insulinresistenz durch einen oralen Glukosetoleranztest bei fettleibigen Patienten und der Ultraschalldarstellung polyzystischer Ovarien bei Frauen bestand. Vierzehn Familien wurden identifiziert, wobei jedoch nur für 10 Familien (unterschiedlicher ethnischer Zugehörigkeit) Informationen zur Durchführung einer klassischen Segregationsanalyse vorlagen. Der Betroffenenstatus wurde bei Verwandten ersten Grades auf der Grundlage einer Ultraschalluntersuchung, die auf polyzystische Eierstöcke hindeutet, und in der erweiterten Familie in einigen Fällen auf der Grundlage einer positiven Anamnese, die auf PCOS hindeutet, zugewiesen. Bei weiblichen Verwandten ersten Grades wurde eine Wahrscheinlichkeit von 51 % festgestellt, betroffen zu sein. Vorzeitige Glatzenbildung wurde als genauer Phänotyp für männliche Träger festgestellt. Wenn männliche Kahlköpfigkeit als männlicher Phänotyp akzeptiert wird, stimmt die Segregation mit einem autosomal-dominanten Erbgang überein.

In Fortsetzung dieses ermutigenden Trends zu einer intensiveren Phänotypisierung von Familien mit PCOS-Probanden berichteten Norman und Mitarbeiter18 , dass polyzystische Ovarien und männliche Kahlköpfigkeit bei weiblichen bzw. männlichen Verwandten ersten Grades häufig sind. Diese Gruppe berichtete auch, dass viele Familienmitglieder im Vergleich zu Kontrollgruppen von Hyperinsulinämie und Hypertriglyceridämie betroffen waren. Dies könnte damit zusammenhängen, dass eines der Diagnosekriterien für PCOS bei den Probanden ein verminderter Spiegel an Sexualhormon-bindendem Globulin war. Man geht davon aus, dass der Spiegel des Sexualhormon-bindenden Globulins durch den zirkulierenden Insulinspiegel umgekehrt reguliert wird19 , so dass dieser Faktor möglicherweise eine Hyperinsulinämie in den Familien begünstigt hat. Außerdem wurde in dieser Studie nur eine kleine Anzahl von Familien (fünf) untersucht.

Zwillingsstudien

Bis vor kurzem gab es einen relativen Mangel an Zwillingsstudien über PCOS. In Fallberichten wurden betroffene weibliche Zwillingspaare identifiziert.20,21 Eine größere Zwillingsstudie aus Australien von Jahanfar und Kollegen22 berichtete über Zwillinge, sowohl ein- als auch zweieiige, die mit Ultraschall sowie klinischen und biochemischen Parametern untersucht wurden. Die ethnische Zugehörigkeit der Zwillinge und der Kontrollen wurde nicht erörtert. Von einer Ausgangspopulation von 500 weiblichen Zwillingen, die für eine Teilnahme kontaktiert wurden, wurden schließlich nur 34 Paare analysiert. Es gab auch eine ungewöhnlich hohe Inzidenz von polyzystischen Eierstöcken im Ultraschall, von denen 50 % der Studienpopulation betroffen waren. In dieser Studie wurde ein hohes Maß an Diskordanz zwischen den Zwillingen in Bezug auf polyzystische Eierstöcke im Ultraschall festgestellt. Die Studie deutet darauf hin, dass das PCOS möglicherweise ein komplexeres Vererbungsmuster hat als das autosomal-dominante, vielleicht ein X-chromosomales oder polygenes. Sie legt auch nahe, dass Umweltfaktoren eine wichtige Rolle spielen könnten. Auch der Nüchterninsulinspiegel scheint eine signifikante genetische Komponente aufzuweisen, was die Insulinresistenz als potenzielles familiäres Merkmal weiter unterstützt.

Zusammenfassung

Die unsicheren phänotypischen Kriterien erschweren die Zuweisung des Betroffenenstatus, und verschiedene Autoren haben unterschiedliche Kriterien verwendet. Viele der Studien stützen sich dabei vor allem auf historische Kriterien. PCOS ist nach wie vor eine Ausschlussdiagnose, und viele Studien haben es versäumt, potenzielle Phänokopien systematisch auszuschließen. Nur wenige Studien haben die endokrinologischen und metabolischen Folgeerscheinungen mehrerer Stammbäume vollständig charakterisiert. Der männliche Phänotyp ist nach wie vor unklar und unvollständig erforscht, obwohl der gemeinsame Nenner eine Störung des Androgenstoffwechsels zu sein scheint. Trotz dieser Unzulänglichkeiten hat die Untersuchung der familiären Aggregate durchweg ergeben, dass der Vererbungsmodus dominant zu sein scheint. Diese Tatsache an sich würde dazu führen, dass viele der anderen seltenen Ätiologien des Hyperandrogenismus, wie z. B. steroidogene Enzymmängel, die autosomal rezessiv vererbt werden, ausgeschlossen werden.