Introduction

Alle Organismen beherbergen eine Vielzahl von Genen, die gegen die Annahme einer gleichmäßigen Weitergabe verstoßen und stattdessen ihre Häufigkeit in den nachfolgenden Generationen auf Kosten des gesamten Genoms egoistisch erhöhen (Drive genannt). Solche egoistischen Gene können einen beträchtlichen Anteil des Genoms ausmachen und weisen eine Reihe von Strategien auf, um ihre Verbreitung zu fördern. Einige Gene-Drives sind Transmissionsverzerrer, die auf die Gametogenese abzielen, um sicherzustellen, dass sie in Eiern oder Spermien nach der Meiose überrepräsentiert sind, was zu einer effektiven Transmissionsverzerrung führt. Solche meiotischen Treiber wurden erstmals vor fast einem Jahrhundert beschrieben und sind bei Pflanzen, Insekten und Säugetieren charakterisiert worden. Sie können autosomal vererbt werden (z. B. der t-Haplotyp bei der Hausmaus Mus musculus, der von den Männchen an bis zu 100 % der Nachkommen weitergegeben wird) oder mit einem der Geschlechtschromosomen verbunden sein, was zu einer Verzerrung des Geschlechterverhältnisses führt (z. B. SR bei Fliegen, was bis zu 100 % der Töchter verursacht). Kürzlich wurden synthetische Genantriebe entwickelt, die ähnliche Ergebnisse erzielen und sich auf fast alle Nachkommen übertragen. Wenn es gelingt, synthetische Gene-Drive-Systeme zu konstruieren und in Schädlingspopulationen einzuschleusen, könnten sie sich rasch ausbreiten und möglicherweise die Funktion eines lebenswichtigen Gens stören, was zum Aussterben der Population oder zur Umwandlung der gesamten Population in männliche Tiere führen könnte. Alternativ könnte der Gentreiber ein Paket von Genen mit sich führen, um die Zielpopulation dauerhaft zu verändern. Zu den möglichen Modifikationen gehört, dass Moskitos unfähig gemacht werden, Malaria zu übertragen, oder dass ihre Anfälligkeit für Pestizide erhöht wird.

Das Potenzial des Einsatzes von Gene-Drive-Systemen bei der Bekämpfung großer Schädlinge ist sowohl mit Begeisterung als auch mit Skepsis aufgenommen worden. Dieser Ansatz wurde als revolutionärer und effizienter Mechanismus zur Bekämpfung von durch Insekten übertragenen Krankheiten und Pflanzenschädlingen gepriesen, da er sehr zielgerichtet und potenziell wesentlich billiger ist als herkömmliche Methoden wie Pestizide. Es gibt jedoch eine Reihe von Hindernissen, sowohl technischer als auch ethischer Art, die der Anwendung dieser Technik in Wildpopulationen entgegenstehen. Wir müssen dringend verstehen, wie sich natürliche Antriebssysteme in Populationen verbreiten, wenn wir die Ergebnisse der Freisetzung synthetischer Antriebe vorhersagen wollen. Ein Haupthindernis ist das Risiko, dass die Zielpopulationen schnell die Fähigkeit entwickeln, das Antriebssystem zu unterdrücken, so dass es unwirksam wird, wie es bei natürlichen Antriebssystemen der Fall war. Wie viel wissen wir also derzeit über die Dynamik von Gentreibern?

Umfang der Sonderausgabe

Diese Sonderausgabe umfasst 14 Beiträge, die ein breites Spektrum von Aspekten natürlicher und synthetischer Gentreiber bei einer Reihe von Tier- und Pflanzenarten abdecken. Wir stellen sie im Folgenden vor und diskutieren sie, gruppiert in drei große Themenbereiche: (i) synthetische Antriebssysteme, (ii) natürliche Antriebssysteme und (iii) Umsetzungserfolg und weitergehende ethische Überlegungen zu Gene Drives.

(a) Synthetische Antriebssysteme

Das Sonderheft beginnt mit zwei Übersichtsarbeiten. Der erste, Ritchie & Staunton , reflektiert über die Lehren, die aus 20 Jahren Beteiligung am fortschrittlichsten Programm von Gene-Drive-Eingriffen zu ziehen sind: die Verwendung des Endosymbionten Wolbachia zur Unterdrückung der Virusübertragung durch Moskitos. Sie erörtern die Geschichte der Mückenbekämpfung, von Pestiziden über natürliche Feinde bis hin zur Freisetzung steriler Männchen, und die Grenzen dieser Ansätze, die zu dem dringenden Bedarf an wirksameren Lösungen geführt haben. Anschließend gehen sie auf die Entdeckung eines Stammes des intrazellulären Parasiten Wolbachia ein, der, wenn er in Aedes aegypti-Mücken eingeschleust wird, die Dengue-Übertragung auf den Menschen reduziert. Dieser Wolbachia-Stamm verbreitet sich in Mückenpopulationen durch zytoplasmatische Inkompatibilität: Eier nicht infizierter Weibchen können bei der Paarung mit Wolbachia-infizierten Männchen nicht befruchtet werden, aber Eier infizierter Weibchen können von infizierten und nicht infizierten Männchen befruchtet werden, wodurch infizierte Weibchen einen Fitnessvorteil haben. Seit der Freisetzung dieser Moskitos in Cairns, Australien, ist die Stadt frei von Dengue-Fieber, was dies zum bisher erfolgreichsten Einsatz von Gene Drive macht.

Die zweite Übersichtsarbeit von Barrett et al. konzentriert sich auf Gene Drive bei Pflanzen, einem Bereich, in dem bisher relativ wenig mit Gene Drive gearbeitet wurde. Sie fassen viele der wichtigsten Möglichkeiten und Fragen zusammen und erörtern Strategien für den Einsatz des synthetischen Gene Drive zur Verbesserung der Unkrautbekämpfung. Ein wichtiger Ansatz ist die direkte Unterdrückung von Populationen durch das Absterben der Zielpflanzenarten. Sie schlagen jedoch vor, dass ein nützlicherer Ansatz die Modifizierung sein könnte, die Unkrautarten anfälliger für herkömmliche Bekämpfungsmethoden wie Pestizide macht. Für den Einsatz in der Landwirtschaft birgt dies ein enormes Potenzial, da die abtötende Wirkung des Treibers auf die Populationen beschränkt wird, auf die die Pestizide abzielen, wodurch die Auswirkungen des Treibers auf Nichtzielpopulationen radikal reduziert werden. Ein weiterer interessanter Einsatzbereich ist die Verbesserung des Überlebens gefährdeter Pflanzenarten durch das Einschleusen spezifischer nützlicher Gene, wie z. B. Dürretoleranz, in gefährdete Populationen. In dem Bericht wird insbesondere die Frage des Saatgut-Bankings, d. h. des langfristigen Verbleibs von Samen im Boden, hervorgehoben. Barrett et al. zeigen, dass die Saatgutbank die Ausbreitung von Gene Drive verlangsamen kann, indem sie als Reservoir für Wildsamen dient. Dieses Problem ist weitgehend auf Pflanzen beschränkt, obwohl es vielleicht auch auf Tiere mit kryptobiotischen Phasen, wie Bärtierchen, Fadenwürmer und Rädertiere, anwendbar sein könnte.

Beaghton et al. konzentrieren sich auf den Genkonversionsantrieb, der durch das Aufkommen von CRISPR/Cas9 relativ einfach zu konstruieren geworden ist. Bei dieser Art von Antrieb wird ein synthetischer Nuklease-Treiber verwendet, der sich selbst auf homologe Chromosomen kopiert, so dass er sich schnell in Populationen verbreiten kann. Wenn der Antrieb ein Schlüsselgen für die Fruchtbarkeit unterbricht, könnte seine Ausbreitung die Produktivität der Population radikal verringern. Dieser Beitrag befasst sich mit der Frage der nicht funktionalen Resistenz an den Zielgenen. Modellrechnungen und praktische Experimente (z. B. Oberhofer et al.) haben ergeben, dass sich das Zielgen schnell so entwickeln kann, dass es für den Treiber nicht mehr erkennbar ist, wodurch eine Genkonversion verhindert wird und dieses resistente Allel funktionale Versionen des Zielgens in der Population beibehalten kann. Ein bisher nicht beachtetes Problem ist jedoch, dass Mutationen auch unerkennbare Zielallele schaffen können, ohne die Funktion des Zielgens zu erhalten. Bisher wurde diese Möglichkeit weitgehend übersehen, da nicht-funktionale resistente Allele immer noch dazu führen, dass die Gene in der Population zunehmend geschädigt werden. Beaghton et al. weisen jedoch darauf hin, dass der Antriebsmechanismus in der Regel mit Kosten verbunden ist. Nicht funktionsfähige resistente Allele tragen nicht die Kosten des Antriebs und sind immun gegen die Genumwandlung, so dass sie sich potenziell in Populationen ausbreiten können, die den Antrieb enthalten, wodurch die Verbreitung des Antriebs verringert wird. Dies ist ein gutes Beispiel dafür, wie wichtig es ist, dass sich Modellierung und empirische Arbeit bei der Entwicklung und Verwendung eines synthetischen Antriebs gegenseitig beeinflussen.

Die nächste Arbeit von Holman modelliert ebenfalls einen interessanten, aber unerforschten Bereich des Genantriebs, nämlich die mögliche Verwendung synthetischer meiotischer Antriebe bei Arten mit ZW-Geschlechtsbestimmungssystemen. Bei ZW-Organismen wie Schmetterlingen und Vögeln haben die Weibchen die heterozygoten Geschlechtschromosomen. Das Modell deutet darauf hin, dass sich W-shredding Z-Chromosom-Treiber, deren weibliche Träger nur Söhne produzieren, extrem schnell verbreiten sollten, wenn die Entwicklung von Resistenzen vermieden werden kann. Dieses Modell ist ein großer Schritt nach vorn in der Entwicklung von Gene Drives für unerforschte ZW-Schädlingsarten, einschließlich der Trematoden, die Bilharziose verursachen, und ernster Lepidopteren-Schädlinge in der Landwirtschaft.

Es besteht auch ein echtes Interesse daran, synthetische Gene Drives als Erhaltungsmaßnahme zur Kontrolle invasiver Arten wie Ratten und Mäuse einzusetzen, die einen ernsten Rückgang vieler gefährdeter endemischer Vogel-, Säugetier- und Eidechsenpopulationen verursacht haben. Godwin et al. untersuchen die Möglichkeiten des Einsatzes von Gene Drives zur Bekämpfung von Nagetierpopulationen. Sie betrachten die vorgeschlagenen CRISPR-basierten homologiegesteuerten Reparaturantriebe (die bei Mäusen noch nicht zuverlässig funktionieren) sowie die Modifizierung eines weit verbreiteten alten Hausmausantriebs, des t-Haplotyps, in einen Geschlechtsverhältnisantrieb. Ein Vorteil der Übernahme eines alten Triebsystems, für das noch keine Suppressoren gefunden wurden, besteht darin, dass eine schnelle Resistenzentwicklung weniger problematisch sein könnte. Manser et al. untersuchen diesen auf dem t-Haplotyp basierenden synthetischen Treiber, der sich in der Entwicklung befindet, weiter. Der t-Haplotyp ist ein autosomaler spermienabtötender Treiber, der Spermien so manipuliert, dass fast alle Nachkommen eines heterozygoten Männchens den t-Haplotyp erben. Das t-Sry-Projekt zielt darauf ab, das Schlüsselgen für die Geschlechtsbestimmung bei Säugetieren, Sry, vom Y-Chromosom der Maus zu nehmen und es in den t-Haplotyp auf Chromosom 17 einzufügen, wodurch „t-Sry“ geschaffen wird, ein autosomaler Gentrieb, der alle Individuen, die ihn erben, zu Männern macht. Die Idee ist, t-Sry in Inselpopulationen von Mäuseschädlingen einzuführen und so die gesamte Population männlich zu machen und sie ganz zu eliminieren. Manser et al. untersuchen die Populationsdynamik des t-Sry-Systems. Sie modellieren die Einführung von t-Sry auf Inseln, auf denen weibliche Mäuse unterschiedliche Raten von Polyandrie (Mehrfachverpaarungen) aufweisen. Da der t-Haplotyp die Spermien schädigt, haben die Träger wenig Erfolg, wenn sich die Weibchen, mit denen sie sich paaren, auch mit Wildtyp-Männchen mit unbeschädigten Spermien paaren. Mansers Modelle deuten darauf hin, dass Populationen mit einem hohen Anteil an Polyandrie die Ausbreitung von t-Sry erschweren und einen höheren Freisetzungsaufwand erfordern. Da Polyandrie in der Natur weit verbreitet ist, könnten diese Ergebnisse auch für andere Antriebssysteme relevant sein, die die Konkurrenzfähigkeit der männlichen Spermien verringern.

Godwin et al. heben außerdem einige wichtige biologische, regulatorische und sicherheitstechnische Herausforderungen für den Einsatz von Gene Drives bei Mäusen hervor. Die Biologie, die Ökologie und das Verhalten der Zielpopulationen von Nagetieren auf den Inseln sind nach wie vor nur unzureichend bekannt. Mindestens ebenso wichtig ist es, wie Ritchie & Staunton und George et al. zu betonen, wie wichtig es ist, dass die rechtlichen Rahmenbedingungen mit dem Tempo der Gene-Drive-Forschung Schritt halten, und wie wichtig es ist, sicherzustellen, dass die betroffenen Gemeinschaften und Interessengruppen konsultiert und informiert werden und dass ihnen eine wichtige Rolle bei allen Entscheidungen über den Einsatz von Drives zukommt.

(b) Natürliche Antriebssysteme

Die Wahrscheinlichkeit, dass sich synthetische Antriebssysteme in der Natur ausbreiten, zu verstehen, bevor sie freigesetzt werden, ist von entscheidender Bedeutung für die Bewertung der Risiken und Vorteile synthetischer Drives. Glücklicherweise hat die Erforschung natürlicher Antriebssysteme im letzten Jahrhundert beträchtliche theoretische und empirische Einblicke in die Funktionsweise und Ausbreitung von Triebkräften geliefert. Bis vor kurzem fehlten uns ausreichende Daten über die Fitnesskosten natürlicher Triebkräfte, um Modelle über ihre Verbreitung in der Natur zu erstellen, die gut mit den in Wildpopulationen beobachteten Triebkraftfrequenzen übereinstimmen.

In diesem Special Feature berichten vier Studien über Fitnesskosten im Zusammenhang mit männlichen meiotischen Triebkräften. Diese Treiber wirken während der Spermienentwicklung, um ihre Konkurrenz auszuschalten, nämlich Spermien, die keine Treiber tragen, was ihre eigene Übertragung fördert. Finnegan et al. , Larner et al. , Dyer & Hall und Lea & Unckless haben die Fitnesskosten bei Männchen und Weibchen gemessen, die mit ihrem artspezifischen meiotischen Treiber verbunden sind, und zwar bei der Stielaugenfliege Teleopsis dalmanni, bei der Fruchtfliege Drosophila pseudoobscura, bei Drosophila recens und bei Drosophila melanogaster, Drosophila affinis bzw. Drosophila neotestacea. Diese Fitnesskosten äußern sich in einer geringeren Lebensfähigkeit vom Ei bis zum erwachsenen Tier, einer geringeren Nachkommenschaft bei den Weibchen und einem geringeren Erfolg bei der Spermienkonkurrenz. Die Fitnesskosten sind jedoch merkmalspezifisch. Lea & Unckless fand keine verringerte Immunfunktion im Zusammenhang mit dem meiotischen Antrieb der Männchen, und Dyer & Hall fand keine Auswirkungen auf die Paarungspräferenzen der Weibchen oder auf die Langlebigkeit. Larner et al. und Dyer & Hall verwendeten dann die quantifizierten Fitnesskosten zur Parametrisierung populationsgenetischer Modelle, um Gleichgewichtshäufigkeiten in der Natur vorherzusagen. Diese vorhergesagten Häufigkeiten kamen den beobachteten Häufigkeiten sehr nahe. Dies ist ein wichtiger Schritt zum Verständnis der Dynamik natürlicher Antriebssysteme, und obwohl die Details zwischen den einzelnen Systemen variieren, erweitern diese Studien insgesamt das Verständnis der potenziellen Fitnesskosten in der Natur. Die in diesen vier Studien untersuchten Antriebssysteme liegen innerhalb großer chromosomaler Umlagerungen, die verhindern, dass die Rekombination kritische Antriebselemente aufbricht. Es ist noch nicht bekannt, inwieweit diese Fitnesskosten ausschließlich als Folge der verringerten Rekombination entstehen, die die Anhäufung schädlicher Mutationen ermöglicht, oder ob es sich um pleiotrope Effekte der Triebkräfte selbst handelt.

Fitnesskosten führen auch zur Evolution genetischer Suppressoren der Triebkräfte. Suppressoren sind in den meisten Drosophila-Triebsystemen vorhanden, jedoch nicht in D. pseudoobscura. Price et al. gehen der Frage nach, warum dies so sein könnte. Die niedrigen, stabilen Triebhäufigkeiten, die in der freien Wildbahn beobachtet werden, lassen sich durch Fitnesskosten erklären, die aus dem kombinierten Effekt der schlechten Spermienkonkurrenzfähigkeit von SR-Männchen und den Kosten für homozygote SR-Weibchen entstehen. Diese Fitnesskosten, die sich auf die Triebdynamik auswirken, implizieren jedoch, dass die Evolution der Unterdrückung des Triebs vorteilhaft wäre. Das Fehlen von Unterdrückern ist daher rätselhaft. Dieses Antriebssystem von Drosophila ist in der Natur seit mindestens Hunderttausenden von Jahren erhalten geblieben, was Price et al. zu der Frage veranlasste, ob sich alte Antriebssysteme evolutionär von jüngeren unterscheiden könnten. Die Entdeckung der Mechanismen, die diesem Antriebssystem zugrunde liegen, würde zur Klärung der Frage beitragen, ob es bestimmte genetische Einschränkungen gibt, die die Evolution der Unterdrückung unwahrscheinlicher machen, und ob sie anderen alten Systemen gemeinsam sind, die ebenfalls keine genetische Unterdrückung entwickelt haben.

Das Verständnis der genetischen Architektur natürlicher Antriebssysteme ist also wichtig für das Verständnis ihrer Wirkungen und der Evolution der Antriebe, kann aber auch bei der Entwicklung synthetischer Antriebe helfen. Homing-Endonuklease-Treibersysteme wurden in Hefe und Bakterien beschrieben und inspirierten später synthetische Homing-Endonuklease-Treibersysteme. Der synthetische Medea-Treiber, der für den Pflanzenschädling Drosophila suzukii entwickelt wurde, wurde von dem gleichnamigen natürlichen Triebsystem inspiriert, das von Tribolium-Mehlkäfern bekannt ist. Der Entwicklung synthetischer X-Chromosomen-Zerkleinerer in Stechmücken geht die Entdeckung eines natürlichen X-Chromosomen-Zerkleinerers in Stechmücken voraus, und der synthetische Verzerrer des Geschlechterverhältnisses, der bei Hausmäusen entwickelt wird, basiert direkt auf der Veränderung des t-Haplotyps. Courret et al. geben einen Überblick über die Ursprünge und Mechanismen der 19 bekannten Treiber in Drosophila und zeigen, dass sich fast alle gut charakterisierten Systeme aus Genduplikationen entwickeln und Heterochromatinregulierung, kleine RNA und/oder Kerntransportwege betreffen. Die Aufdeckung der Funktionsweise dieser Systeme wird dadurch erschwert, dass sie mit Inversionen, Heterochromatin und epistatischen Interaktionen verbunden sind.

Genexpressionsstudien können dazu beitragen, herauszufinden, was Elemente von Antriebssystemen tun. In Lindholm et al. wird das Transkriptom des t-Haplotyps der Hausmaus analysiert. Das Tragen einer Kopie des t-Haplotyps veränderte in erster Linie die Expression von Spermatogenese-Genen im Hoden, und zwar sowohl der Gene, die dem t-Haplotyp zugeordnet sind, als auch einer größeren Anzahl von Genen im übrigen Genom. Ob diese transgenen Regulierungseffekte durch Transkriptionsfaktoren, nicht-kodierende RNA, Chromatinmodifikation oder andere Prozesse erreicht werden, ist derzeit nicht bekannt. In anderen Geweben wurden weniger Unterschiede festgestellt, und diese waren hauptsächlich auf den t-Haplotyp beschränkt. Diese Studie deutet auf eine fein abgestufte Anpassung des Treibers an den Rest des Genoms oder eine umfassende Koadaptation zwischen ihnen hin. Können wir erwarten, dass sich synthetische Treiber mit genügend Generationen so entwickeln, dass sie ähnliche Muster aufweisen?

(c) Erfolg der Umsetzung und weitergehende ethische Überlegungen zum Gene Drive

Es gab viele Diskussionen über die Risiken und Vorteile des Einsatzes von Gene Drives als Mittel zur Regulierung und Unterdrückung von Schädlings- und Vektorpopulationen in der freien Natur – insbesondere von Malaria übertragenden Moskitos. Gene Drives wurden auch als wirksames und humanes Mittel zur Regulierung invasiver Arten, z. B. von Nagetieren auf Inseln, vorgeschlagen (siehe auch Godwin et al.; Manser et al. in dieser Ausgabe). Die potenziellen Vorteile sind beeindruckend: ein geringeres Risiko von durch Insekten übertragenen Krankheiten und eine geringere Abhängigkeit von Pestiziden mit all den damit verbundenen schädlichen Nebenwirkungen (z. B. Bioakkumulation in der menschlichen Nahrung oder Vergiftung von Nicht-Zieltieren). Hinzu kommen die steigenden Kosten für den Einsatz von Pestiziden aufgrund der unvermeidlichen Resistenzbildung und des anhaltenden Risikos der Ausbreitung von Krankheiten durch resistente Vektoren. Auch der Einsatz synthetischer Gene Drives ist mit erheblichen Risiken verbunden. Ein Risiko ist das Übergreifen von Gene Drives auf Nichtzielpopulationen und -arten. Trotz der geringen Wahrscheinlichkeit, dass ein Gene Drive zwischen Arten übertragen wird, empfiehlt die Nationale Akademie der Wissenschaften der Vereinigten Staaten derzeit, das Risiko eines horizontalen Gentransfers zu bewerten, bevor eine Freisetzung eines Gene Drives in die Umwelt in Betracht gezogen wird. Neben den direkten Risiken von Gene Drives für Nicht-Zielarten ist es auch wichtig, die umfassenderen Folgen zu bewerten, die die Beseitigung oder Veränderung der Zielpopulation oder -art für das Ökosystem im weiteren Sinne hat.

Die Debatte über diese Technologie rührt zum Teil daher, dass man nicht genügend über natürliche, geschweige denn synthetische Gene Drives weiß. Der Konsens scheint zu sein, dass es derzeit nicht möglich ist, zu beurteilen, ob der Nutzen die Risiken überwiegt, dass dies aber nicht bedeuten sollte, dass Forschung und Versuche mit Gentreibern verboten werden sollten. So empfiehlt beispielsweise die Royal Society dem Übereinkommen der Vereinten Nationen (UN) über die biologische Vielfalt (CBD), keine Position anzunehmen, die ein internationales Moratorium für die Forschung mit Gene-Drive-Methoden, einschließlich experimenteller Feldversuche, unterstützen würde, eine Position, die auf der UN CBD-Tagung im November letzten Jahres geäußert wurde. Das Moratorium wurde schließlich abgelehnt. Der Einwand kam zum Teil daher, dass ein Verbot der Erforschung von Gene-Drives schädliche Auswirkungen hätte, da es eine breitere öffentliche Debatte ausschließen würde, bevor wir das potenzielle Risiko ermittelt und daher bewertet haben, wie wir diese Technologie sicher einsetzen können.

Das Moratorium wurde jedoch umformuliert, um die Notwendigkeit zu betonen, lokale Gemeinschaften und indigene Gruppen, die potenziell betroffen sind, zu konsultieren, bevor eine potenzielle Freisetzung in Erwägung gezogen wird, was die Empfehlungen von George et al. und Ritchie & Stanton in dieser Ausgabe aufgreift. Generell sollte jedem potenziellen künftigen Einsatz von Gene Drives eine öffentliche Debatte über die relative Attraktivität des Einsatzes von Gene Drives im Vergleich zu alternativen Lösungen vorausgehen. Es wurde viel Wert darauf gelegt, dass die künftige Forschung angemessen geregelt wird, um neben der Biosicherheit und den unerwünschten ökologischen und gesundheitlichen Auswirkungen auch eine Vielzahl von breiteren gesellschaftlichen Auswirkungen zu berücksichtigen. Ein solcher Beratungsansatz wird im Beitrag von George et al. hervorgehoben, die auch auf die komplexen ethischen Überlegungen zur Freisetzung von Gentreibern in der Natur hinweisen. Auch Ritchie & Staunton betont, wie wichtig es ist, ein ausreichendes öffentliches und politisches Vertrauen zu schaffen, um eine breitere Akzeptanz zu gewährleisten. Ein Beispiel für den Erfolg dieses Ansatzes ist die Arbeit von Target Malaria (targetmalaria.org/who-we-are/), einem gemeinnützigen Forschungskonsortium, das Technologien zur Malariabekämpfung entwickeln und gemeinsam nutzen will. Dem Konsortium gehören Wissenschaftler, Teams zur Einbindung von Interessengruppen, Risikobewertungsspezialisten und Regulierungsexperten aus Afrika, Nordamerika und Europa an, und es verfügt über einen beratenden Ethikausschuss.

Abgesehen von der Verwendung natürlich vorkommender Endosymbionten wie Wolbachia zur Unterbrechung der Krankheitsübertragung in Moskitos wurde bisher noch kein synthetischer Gene Drive in eine Wildpopulation freigesetzt. Das US-Landwirtschaftsministerium hat genom-editierte Pflanzen von der behördlichen Aufsicht ausgenommen, so dass sich dies ändern könnte. Auch die australische Regierung hat vor kurzem beschlossen, den Einsatz von Gen-Editing-Techniken, die kein neues genetisches Material in Organismen einführen, nicht zu regulieren, aber ihre Anforderungen an die Überwachung von Gene-Drive-Experimenten zu erhöhen. Im Gegensatz dazu hat der Gerichtshof der Europäischen Union entschieden, dass gentechnisch veränderte Nutzpflanzen als gentechnisch veränderte Organismen behandelt werden sollten, die strengen Vorschriften unterliegen. Offensichtlich gibt es keinen weltweiten Konsens.

Der Einsatz „biologischer“ Bekämpfungsmaßnahmen wie des Endosymbionten Wolbachia, der, wenn er in A. aegypti-Mücken eingebracht wird, die Übertragung von Dengue-, Zika- und Chikungunya-Viren unterdrückt, wurde bereits in Australien und anderswo in umfangreichen Feldversuchen getestet. Der erste erfolgreiche Einsatz der zytoplasmatisch induzierten männlichen Sterilität zur Bekämpfung von Culex-Mücken wurde vor mehr als 50 Jahren in Birma durchgeführt, und derzeit laufen mehrere große Pilotversuche mit wMel-modifizierten Aedes-Mücken (World Mosquito Program: http://www.eliminatedengue.com/our-research/wolbachia). Ihr erfolgreicher Einsatz hängt von einer starken gesellschaftlichen und politischen Unterstützung ab (z. B. das erfolgreiche World Mosquito Program zur Ausrottung des Dengue-Fiebers), da sie sonst wahrscheinlich scheitern, wie im Fall mehrerer genehmigter Versuche, denen es an Unterstützung mangelt. Es ist bemerkenswert, dass die Verwendung natürlich vorkommender Agenzien wie Wolbachia (die eine wirksame Sterilisierung durch Induzierung zytoplasmatischer Inkompatibilität bewirken können) im Vergleich zu synthetischen Gene Drives weniger Sicherheitsbedenken zu wecken scheint. Wolbachia-infizierte Stechmücken schleusen jedoch effektiv Gene in Populationen ein und können daher als Analogie zu Gene Drives betrachtet werden. Ist es möglich, dass je mehr wir lernen, diese natürlich vorkommenden Gentreiber zu nutzen, desto mehr werden unsere gegenwärtigen Bedenken gegenüber dem Einsatz synthetischer Treiber abnehmen?

Abschließende Bemerkungen und zukünftige Richtungen

Aus den einzelnen Beiträgen in dieser Ausgabe ergeben sich eine Reihe allgemeiner Schlussfolgerungen und vielversprechender Wege für die zukünftige Forschung. Im Folgenden werden einige der wichtigsten Punkte hervorgehoben.

Wir müssen nicht nur die technischen, sondern auch die ethischen und gesellschaftlichen Aspekte des synthetischen Gene Drive berücksichtigen. Wie Ritchie & Staunton und George et al. argumentieren, ist die Unterstützung durch die von der Freisetzung von Gene-Drive-Pflanzen betroffenen Gemeinschaften entscheidend für deren erfolgreiche Umsetzung. Es ist absolut unerlässlich, dass bei künftigen Freisetzungen große Anstrengungen unternommen werden, um alle relevanten Aspekte des Projekts zu erklären und die Unterstützung der lokalen Interessengruppen zu gewinnen. Der Aufruhr um gentechnisch veränderte Nutzpflanzen zeigt, wie sehr ein Projekt schief gehen kann, wenn es nicht das Vertrauen der Öffentlichkeit genießt. Diese potenziell lebensrettenden Gene-Drive-Technologien können nur dann von praktischem Nutzen sein, wenn sie einen guten Start haben, d. h. mit erfolgreichen Projekten, die eine breite lokale Unterstützung finden. Ein arroganter Top-Down-Ansatz birgt die Gefahr, dass die Gene-Drive-Technologien politisch toxisch werden und für Jahrzehnte unbrauchbar bleiben. Dies wäre für die menschliche Gesundheit, die Landwirtschaft und den Naturschutz potenziell tragisch. Es gibt jedoch Erfolgsgeschichten, so dass dieser beratende Ansatz funktionieren kann. Ist es möglich, dass aus der erfolgreichen Nutzung natürlicher Systeme wie Wolbachia zur Verringerung der Krankheitsübertragung bei Moskitos Lehren gezogen werden können, die auch für den Einsatz synthetischer Antriebe gelten?

Die Kosten zu verstehen ist der Schlüssel zur Vorhersage der Dynamik von Gene Drive. Es wurden große Fortschritte bei der Quantifizierung der potenziellen Kosten von Gene Drive in natürlichen Systemen gemacht, wie in diesem Special Feature berichtet wird. Fitnesskosten können jedoch schwer zu finden sein: So wurde beispielsweise die von Finnegan et al. gefundene verminderte Lebensfähigkeit im Zusammenhang mit einem meiotischen Antrieb bei Stielaugenfliegen erst nach mehreren früheren Studien über Fitnesskosten bei derselben Art festgestellt. Insbesondere müssen wir die potenziellen Kosten des Antriebs bei weniger gut charakterisierten natürlichen Antriebssystemen, die nicht zu den Modellarten gehören (d. h. andere als Fliegen und Hausmäuse), besser dokumentieren. Wir wissen auch nicht, ob sich diese Kosten im Laufe der Zeit ändern, wie es eine koevolutionäre Reaktion vorhersagen würde. So haben sich beispielsweise die Kosten für weibliche Drosophila simulans-Fliegen, die den Riverside-Stamm von Wolbachia in sich tragen, nach nur 20 Jahren Koevolution von anfänglichen 15-20 % Fruchtbarkeitskosten zu einem 10 %igen Fruchtbarkeitsvorteil entwickelt. Die Quantifizierung der Fitnesskosten des Triebes sowohl bei Männchen als auch bei Weibchen ist von entscheidender Bedeutung, um die Dynamik des Triebes in natürlichen Populationen genau vorhersagen zu können (z. B. ). Subtile Kosten des Triebs können auch den Erfolg synthetischer Triebe beeinflussen. Beaghton et al. untersuchen auch die transgenerationalen Auswirkungen der empirisch nachgewiesenen Fitnesskosten, was eine überraschende Entdeckung in der Forschung zu synthetischen Genantrieben war. Es besteht eindeutig die Möglichkeit, sowohl bestehende Vorhersagemodelle zu verfeinern als auch mehr Daten über potenzielle Fitnesskosten in synthetischen Antriebssystemen zu sammeln, um unsere Vorhersage der Dynamik synthetischer Antriebe in natürlichen Populationen zu verbessern.

Relative Bedeutung der Abwägung zwischen Kosten und Unterdrückung für den Erfolg von Genantrieben. Der Schlüssel zum Erfolg des Einsatzes von synthetischen Gentreibern zur Populationskontrolle liegt darin, dass sie über einen ausreichenden Zeitraum bestehen bleiben, um die Zielpopulation zu reduzieren (oder zu eliminieren). Daher ist es ein wesentliches Ziel, die Wahrscheinlichkeit und Geschwindigkeit der Entwicklung der Unterdrückung zu verzögern. Das Fortbestehen vieler natürlicher Gene-Drive-Systeme scheint jedoch eher von der Stärke der ausgleichenden Selektion als von der Evolution der Unterdrückung abzuhängen. Derzeit wissen wir nicht, welche Merkmale eines Gene-Drive-Systems es wahrscheinlicher oder unwahrscheinlicher machen, dass es durch ausgleichende Selektion im Gegensatz zur Unterdrückung geformt wird. Wir wissen auch nicht, ob es Ähnlichkeiten zwischen alten Gentrieben gibt, bei denen keine Suppressoren gefunden wurden (z. B. Geschlechtsverhältnis bei D. pseudoobscura, t-Haplotyp bei Hausmäusen und das langfristige Fortbestehen des Wolbachia-induzierten Männchensterbens bei Drosophila innubila). Dieser Mangel an Erkenntnissen ist zum Teil auf das begrenzte Wissen über die am Trieb beteiligten Gene zurückzuführen, da die Mechanismen für viele Systeme nicht bekannt sind. Ebenso wie für den Sexualtrieb (z. B. D. simulans) gibt es jedoch Beispiele für männliche Tötungssysteme, die einen dramatischen Wechsel von Invasion, Unterdrückung, Verdrängung und Wiederauftreten der Tötung in verschiedenen Populationen zeigen (z. B. Hypolimnas bolina-Schmetterlinge). Vergleiche zwischen diesen natürlichen Triebsystemen können potenzielle Merkmale aufzeigen, die mit der langfristigen Persistenz nicht unterdrückter Triebsysteme verbunden sind und die vielleicht in die Entwicklung synthetischer Triebkräfte einfließen könnten. Gibt es zum Beispiel potenziell kostspielige pleiotrope Folgen der Unterdrückung, die einfach zu groß sind, um sie zu überwinden? Andererseits ist es möglich, dass die langfristige Persistenz nicht unterdrückter Systeme ein Merkmal eines komplexen Antriebssystems ist, an dem mehrere Gene beteiligt sind, und dass es daher unwahrscheinlich ist, dass sie in der Praxis auf synthetische Treiber übertragen werden können, da sie einfach zu komplex zu konstruieren sind. Bis heute wissen wir nicht einmal, ob der anhaltende Genantrieb mit einigen wenigen oder vielen koevolvierenden Genen verbunden ist. Es ist klar, dass wir die Mechanismen des Antriebs und der Unterdrückung natürlicher Systeme besser verstehen müssen, bevor diese Erkenntnisse in die Entwicklung synthetischer Treiber einfließen können.

Außerdem gibt es mehrere unerforschte Möglichkeiten von Gene Drives.

Insgesamt zeigen die Beiträge dieses Special Feature das enorme Potenzial von Gene-Drive-Systemen, weisen aber auch auf einige noch bestehende Wissenslücken hin. Insbesondere die umfassenderen ethischen und gesellschaftlichen Implikationen der Nutzung und Entfesselung der Macht egoistischer Gene in natürlichen Populationen sind erst im Anfangsstadium der Erforschung.

Zugänglichkeit von Daten

Dieser Artikel enthält keine zusätzlichen Daten.

Konkurrierende Interessen

Wir erklären, dass wir keine konkurrierenden Interessen haben.

Finanzierung

Wir haben für diese Studie keine finanzielle Unterstützung erhalten.

Fußnoten

Ein Beitrag zum Special Feature ‚Natural and synthetic gene drive systems‘. Gastredaktion: Nina Wedell, Anna Lindholm und Tom Price.