Dieses Kapitel beantwortet Teile von Abschnitt B(ii) des CICM-Primärlehrplans 2017, der vom Prüfungskandidaten erwartet, dass er „die Absorption und Faktoren, die sie beeinflussen, beschreibt“. Wenn man nach dem wichtigsten dieser Einflussfaktoren gefragt würde, müsste man den Lipid-Wasser-Verteilungskoeffizienten nennen, der durch den pKa des Arzneimittels und den pH-Wert der Körperflüssigkeiten bestimmt wird.
Einfach ausgedrückt, liegen die schwachen Säuren und Basen in Lösung in einer Kombination aus ionisierten und nicht ionisierten Formen vor. Von diesen unvollständig ionisierten Substanzen sind die nicht-ionisierten Formen fettlöslich, die ionisierten Formen dagegen nicht. Das Verhältnis der ionisierten zu den nicht-ionisierten Molekülen wird durch den pH-Wert der Lösung und den pKa-Wert des Arzneimittels bestimmt (pKa ist der pH-Wert, bei dem die Konzentration der ionisierten und nicht-ionisierten Formen gleich ist).
Um es noch einfacher auszudrücken:
Eine Substanz wird in einer Lösung mit einem pH-Wert, der ihrem eigenen pH-Wert ähnlich ist, besser lipidlöslich.
- Eine schwache Säure ist in einer sauren Lösung besser lipidlöslich
- Eine schwache Base ist in einer alkalischen Lösung besser lipidlöslich
- Eine schwache Säure ist in einer alkalischen Lösung eher WASSER-löslich
- Eine schwache Base ist in einer sauren Lösung eher WASSER-löslich
Der entschlossene Examenskandidat, der nach detaillierter veröffentlichter Literatur zu diesem Thema sucht, wird in der Regel in jedem größeren Pharmakologie-Lehrbuch eine zufriedenstellende Tiefe finden. Goodman und Gilman widmen dem Thema etwa eine halbe Seite. Birkett’s Pharmacology Made Easy geht nicht auf dieses Thema ein, außer im Abschnitt über die renale Clearance (S. 67), wo das Zusammenspiel von pKa und pH-Wert im Zusammenhang mit der renalen Clearance diskutiert wird. Von den veröffentlichten Artikeln scheint der umfassendste verfügbare Überblick „Acidic and basic drugs in medicinal chemistry“ von Charifson und Walters (2014) zu sein, aus dem dieses Kapitel weitgehend entlehnt ist.
Relation of drug pKa and body fluid pH: the pH-partition theory
Wissenschaftlicher ausgedrückt: Das Verhältnis von polaren dissoziierten Molekülen zu unpolaren undissoziierten wird durch die Henderson-Hasselbalch-Gleichung beschrieben:
Je höher der pKa-Wert, desto stärker ist die Säure (desto mehr Protonen werden dissoziiert). Eine schwache Säure ist neutral, bis sie in ein negativ geladenes Ion (Anion) und ein Proton dissoziiert. Solange sie an ihrem Proton hängt, ist sie noch neutral und somit fettlöslich. In einem alkalischen Milieu gibt es nur wenige Protonen, und die Säure neigt dazu, sie abzugeben, wobei sie ionisiert wird und ihre Lipidlöslichkeit verliert.
Um mit Illustrator zu spielen, kann diese Beziehung als eine Reihe von durchsichtigen, mit Flüssigkeit gefüllten Röhren dargestellt werden. Dieses Diagramm zeigt die Auswirkung einer pH-Änderung auf die Lipidlöslichkeit einer schwachen Säure.
Da viele Arzneimittel entweder schwache Säuren oder schwache Basen sind, werden sie in Lösungen mit unterschiedlichem pH-Wert entweder geladen oder ungeladen sein. Im Allgemeinen wird der pH-Wert der extrazellulären Flüssigkeit immer innerhalb einiger Dezimalbruchteile von 7,4 liegen, so dass Arzneimittel mit einem pKa-Wert unter 7 (d. h. schwache Säuren) normalerweise wasserlöslich sind. Schwach basische Arzneimittel mit einem pKa-Wert nahe 8 sind in der Regel lipidlöslich und haben es daher leichter, die Barrieremembranen auf dem Weg zu ihrem Ziel zu überwinden.
Dieses Konzept, dass pH-Wert und pKa-Wert mit der Lipophilie und der Geschwindigkeit bzw. dem Ausmaß der Membranpeneration zusammenhängen, wird als „pH-Partitionstheorie“ bezeichnet. Sie beschreibt jedoch nicht alle möglichen Fälle. So durchdringen beispielsweise Zwitterionen (zwittrige neutrale Moleküle mit sowohl positiven als auch negativen polaren Gruppen) Lipiddoppelschichten, indem sie sich der hydrophoben Membran „von der Seite“ präsentieren und so als neutrale unpolare Moleküle erscheinen, während sie passieren. Es wird angenommen, dass Fluorchinolone auf diese Weise intrazellulären Zugang erhalten (Cramariuc et al., 2012). Darüber hinaus liegen einige ionisierte Substanzen in so hohen Konzentrationen vor, dass sie die Lipiddoppelschicht allein durch die brachiale Kraft ihres Konzentrationsgefälles durchqueren können (das klassische Beispiel hierfür ist Wasser: Die Konzentration von Wasser in reinem Wasser beträgt 55,5 mol/L).
Die pKa-Werte gängiger Medikamente
Charifson und Walters (2014) präsentieren eine hervorragende Grafik (die im Folgenden ohne jegliche Genehmigung wiedergegeben wird), um die Verteilung der pKa-Werte über die gängigsten Substanzen zu demonstrieren. Sie wählten alle in ChEMBL und DrugBank verfügbaren Medikamente aus, vorausgesetzt, sie bestanden aus mindestens 10 „schweren Atomen“, hatten ein Molekulargewicht von mehr als 1000 und enthielten ein einigermaßen konventionelles Bündel von Elementen (keine Lanthaniden oder so). Der endgültige Datensatz bestand aus einer Sammlung von 1778 Medikamenten.
Die Autoren gingen noch weiter und analysierten die pKa-Verteilung nach Medikamentenklasse, Verabreichungsweg, Clearance-Mechanismen und so weiter. Es wurden wunderschöne, farbenfrohe Diagramme erstellt. Der neugierige Examenskandidat mit unendlichen Zeitressourcen wird für weitere Einzelheiten auf die Originalarbeit verwiesen, aber die grundlegenden Ergebnisse bestanden aus mehreren allgemeinen Trends:
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Säurehaltige Arzneimittel neigen zu…
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Basische Arzneimittel neigen dazu…
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Generell wurde festgestellt, dass es unter den Wirkstoffen, die auf Membranrezeptoren und Transporter abzielen, mehr basische Wirkstoffe gibt, während diejenigen, die auf Enzyme und Ionenkanäle abzielen, eher neutral sind.
Zur Unterhaltung kann eine kurze Tabelle mit gängigen basischen und sauren Arzneimitteln erstellt werden:
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Schwache Säure (pKa)
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Schwache Base (pKa)
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Ionenfalle
Falleffekte treten auf, wenn Arzneimittel eine Lipidmembran durchqueren und in einen Bereich eintreten, dessen pH-Wert sich deutlich von dem unterscheidet, den sie zuvor eingenommen haben. Durch die Änderung des pH-Wertes kann der Wirkstoff plötzlich stärker ionisiert und damit weniger lipophil werden. Da die ionisierten Arzneimittelmoleküle nicht in der Lage sind, die Membran in der entgegengesetzten Richtung zu durchqueren, konzentrieren sie sich in dieser ionisierenden Lösung, ein Phänomen, das als „Ioneneinfang“ bekannt ist.
Die Anwendung dieses Konzepts in der Toxikologie ist wahrscheinlich die interessanteste klinische Anwendung des Konzepts. Es handelt sich um eine Methode zur Erhöhung der Medikamenten-Clearance, die auf der Prämisse beruht, dass alkalischer Urin die Ausscheidung schwacher Säuren und saurer Urin die Ausscheidung schwacher Basen begünstigt. Auf diese Weise werden wir angewiesen, den Urin zu alkalisieren, um die Ausscheidung schwacher Säuren wie Salicylat und Urat zu fördern.
Es ist nicht nur der Urin. Der pH-Wert der nativen Körperflüssigkeiten wie Vaginal-/Prostatikasekret, Magensaft und Muttermilch kann einen Einschlusseffekt bewirken, der die Wirkstoffmoleküle konzentriert. Auch das saure Milieu von Abszessen kann die Polarität von Lokalanästhetika beeinträchtigen, so dass diese weniger lipidlöslich und damit weniger wirksam sind.
Wiederum nur aus Spaß an der Freude führt der Autor abschließend eine Liste von Körperflüssigkeiten und ihren jeweiligen pH-Werten auf, so dass neugierige Geister Gedankenexperimente durchführen können, um die Ionenfalleffekte zu erforschen, die an der Schnittstelle von Blut, Speichel, Magensäure, Sperma und Glaskörper auftreten können. Je nachdem, wer befragt wird und welches Lehrbuch man liest, können diese Werte leicht unterschiedlich sein.
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Saure Körperflüssigkeiten (pH)
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Alkalische Körperflüssigkeiten (pH)
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