Das Gehirn ist ein komplexes Organ von Wirbeltieren und besteht aus einzelnen spezialisierten Zellen, den Neuronen. Die Neuronen sind untereinander durch Synapsen verbunden und bilden ein komplexes Netz von Verbindungen. Die Verbindungen zwischen den Neuronen übertragen Signalimpulse, die Informationen transportieren. Die Aktivität des Gehirns ist größtenteils auf dieses Netz von Verbindungen zurückzuführen.

Rezente Studien haben auf unabhängige Weise eine strenge Beziehung zwischen dem Netz von Verbindungen, den Funktionen des Gehirns und den Beziehungen zwischen dem Auftreten neurologischer Krankheiten und den Variationen der Mechanismen der Verbindungen im Vergleich zu gesunden Menschen nachgewiesen. Zum Beispiel werden bei der Alzheimer-Krankheit eine verringerte Konnektivität und Veränderungen im Hippocampus festgestellt, die Parkinson-Krankheit ist mit einer veränderten Konnektivität verbunden, oder bei Angststörungen wird eine erhöhte Konnektivität und Veränderungen in der Amygdala festgestellt.

Das Interesse an der Modellierung und der Analyse des gesamten Systems der Gehirnelemente und ihrer Beziehungen hat zur Einführung der so genannten Konnektomik geführt, d.h. der Untersuchung des Konnektoms, das als die Menge der Elemente und Interaktionen bezeichnet wird. Connectomics basiert auf modernen Technologien zur Untersuchung des Gehirns, die in der Lage sind, eine Art Bild der Gehirnverbindungen von Patienten zu erstellen. Das Konnektom kann auf unterschiedliche Weise analysiert werden, z. B. durch die Konzentration auf einzelne Komponenten, d. h. Neuronen und Axone, oder durch deren Gruppierung in Regionen. In der Regel wird die Analyse einzelner Komponenten als anatomische Konnektivität bezeichnet, während die Analyse von Regionen als funktionelle Konnektivität bezeichnet wird, da die Regionen im Allgemeinen unterschiedliche Funktionen erfüllen.

Eine der wichtigsten Quellen für die Gewinnung von Informationen über Konnektome ist die Magnetresonanztomographie (MRT). Ein typisches MRT-Experiment liefert eine Reihe von Bildern, die sowohl anatomische als auch funktionelle Informationen liefern. Die erste besteht aus axonalen Fasern zwischen kortikalen Regionen, die zweite liefert Informationen über die funktionelle Konnektivität, d. h. die Aktivierung der Region of Interest (ROI). Eine solche Analyse wird häufig mit Hilfe der Diffusions-Tensor-Bildgebung (DTI) durchgeführt, die eine spezialisierte Version der diffusionsgewichteten Magnetresonanztomographie (DWI oder DW-MRI) ist, und eine DTI wurde ausgiebig genutzt, um die Traktographie der weißen Substanz im Gehirn durch die Analyse von Moleküldiffusionsmustern durch Bündel neuronaler Axone abzubilden. Die anatomischen Konnektivitätsstrukturen werden in erster Linie durch die Anwendung von Traktographiealgorithmen auf DTI-Daten abgeleitet. Funktionelle Konnektivitätsdaten werden aus der funktionellen Magnetresonanztomographie (fMRI) abgeleitet. Die fMRI-Bilder zeigen die aktiven Regionen des Gehirns zu einem bestimmten Zeitpunkt, basierend auf dem Sauerstoffverbrauch des Blutes. Die so gewonnenen Netzwerke werden als funktionelle Netzwerke bezeichnet. Der kombinierte Einsatz dieser beiden Techniken wird zur Bestimmung der Struktur des Konnektoms des menschlichen Gehirns verwendet, wie in Abb. 1 dargestellt.

Erstellung eines repräsentativen Netzwerks aus experimentellen Daten: Beispiel für einen Arbeitsablauf. Je nach der durchzuführenden Studie werden Diffusions- oder funktionelle MRT-Bilder von einem Probanden aufgenommen. Die MRT-Bilder werden zur Parzellierung des gesamten Gehirns verwendet, wobei eine geeignete Methode ausgewählt wird. Ausgehend von der Parzellierung des gesamten Gehirns wird die Berechnung der Verbindungen durchgeführt und eine gewichtete Adjazenzmatrix erstellt. Anschließend werden die Gewichte der Adjazenzmatrix binarisiert. Schließlich erhält man das resultierende Hirnnetzwerk

Die gewonnenen Connectome-Daten müssen in ein geeignetes Modell integriert werden. Eine der am häufigsten verwendeten Darstellungen solcher Daten ist die Graphentheorie, deren Modelle in verschiedenen Ansätzen zur Extraktion klinisch relevanter Informationen verwendet wurden. Die Graphentheorie bietet die Möglichkeit, solche Daten in einem einzigen Netzwerkmodell zu modellieren und dann alle Merkmale in wenigen Maßstäben zusammenzufassen, die ein Verständnis der Organisation des gesamten Netzwerks sowie einzelner Netzwerkelemente ermöglichen.

Im Gegensatz zu anderen Arten von Netzwerken ist die Modellierung von Konnektomen mit Hilfe von Graphen ein offenes Forschungsgebiet, da es viele Möglichkeiten gibt, die Knoten und Kanten zu definieren, die verschiedenen Betrachtungsebenen entsprechen. Zum Beispiel können Knoten Neuronen und Kanten deren Axone darstellen. Hier konzentrieren wir uns auf die Darstellung der Region of Interest (ROI) als Knoten und die Darstellung funktioneller oder anatomischer Verbindungen als Kanten. Es gibt drei Hauptkategorien von Forschungsarbeiten, die auf solche Netze angewandt werden: (i) die Verbesserung der Rekonstruktion von Graphen ausgehend von MRT-Bildern, (ii) die Identifizierung der Struktur von Netzwerken (d. h. welches theoretische Modell der Netzwerkorganisation des Gehirns zugrunde liegt), (iii) die Identifizierung relevanter Module, die zum Verständnis der Gehirnfunktionen und ihrer Veränderungen im Krankheitsfall verwendet werden können (z. B. zur Früherkennung von Krankheiten). Das erste und das dritte Problem hängen eng mit der Definition eines Rahmens für den Vergleich von Graphen zusammen.

Bei der Betrachtung des ersten Problems ist beispielsweise zu beachten, dass jedes MRT-Experiment eine Reihe von Bildern (entweder von innerhalb eines Probanden oder zwischen Probanden) erzeugt, die in einem räumlichen Bereich ausgerichtet werden müssen. Wenn sowohl funktionelle als auch strukturelle Bilder verwendet werden, ist die Koregistrierung der Prozess der Ausrichtung von funktionellen und strukturellen Bildern, um funktionelle Informationen im anatomischen Raum abzubilden. Auf diese Weise entspricht jede Region einem Knotenpunkt eines Netzes, wobei ein Atlas zur Definition anatomisch bedeutsamer Regionen verwendet wird.

Dieser Ansatz kann jedoch bei abnormaler Anatomie (z. B. bei Vorliegen von Krankheiten) und in der frühen Gehirnentwicklung (z. B. im Gehirn eines Kindes) zu erheblichen Ungenauigkeiten führen. Um dieses Problem zu lösen, wurde kürzlich vorgeschlagen, eine atlasfreie Parzellierung zu verwenden und individuelle Konnektome nur im Netzwerkraum zu konstruieren und zu vergleichen. Die Autoren führen die atlasfreie Parzellierung als die feinste Parzellierung durch, die noch das gesamte Gehirn miteinander verbindet und keine Knoten isoliert lässt. Anschließend werden die Probanden in homogene Gruppen eingeteilt und die NA wird innerhalb jeder Gruppe durchgeführt.

Diese Arbeit zeigt die Möglichkeit, NA in den Arbeitsablauf der atlasfreien Parzellierung einzubinden, und stellt die Forschungsgemeinschaft vor die Herausforderung, die Leistung verschiedener NA-Algorithmen systematisch zu untersuchen, da verschiedene NA-Ansätze in der molekularbiologischen Analyse weit verbreitet sind, aber noch nicht in Bezug auf die MRT-Konnektomik untersucht wurden.

Die Techniken für die Ausrichtung biologischer Netzwerke lassen sich in zwei Kategorien einteilen: (i) der lokale Netzwerkabgleich sucht nach relativ kleinen, ähnlichen Teilnetzwerken, die wahrscheinlich konservierte funktionelle Strukturen darstellen, (ii) der globale Netzwerkabgleich sucht nach der besten Überlagerung der gesamten Eingabenetzwerke. Diese Ansätze lassen sich jedoch nicht ohne weiteres auf das Problem des Connectome-Alignments anwenden. Der Grund dafür liegt in der Strategie, die der Alignment-Methode zugrunde liegt. Die lokalen Netzwerk-Aligner, die weithin für das Alignment von Protein-Interaktionsnetzwerken (PINs) verwendet werden, nehmen als Eingabe zwei Netzwerke und eine Liste von Seed-Knoten, die für den Aufbau des anfänglichen Alignment-Graphen verwendet werden (siehe vollständige Einzelheiten zum Aufbau des Alignment-Graphen). Diese Anfangsknoten werden nach biologischen Gesichtspunkten ausgewählt, z. B. nach den Homologiebeziehungen zwischen den Knoten der PINs. Da die Knoten der Hirnnetzwerke ROIs darstellen, kann die Homologie-Information im Fall von Connectome-Netzwerken nicht erhalten werden und das lokale Alignment kann nicht angewendet werden.

In dieser Arbeit haben wir sechs bestehende globale Alignment-Algorithmen nach dem Stand der Technik ausgewählt und diese Aligner an Diffusions-MRT-abgeleiteten Hirnnetzwerken getestet. Die hier getesteten Algorithmen sind MAGNA++ , NETAL , GHOST , GEDEVO , WAVE , Natalie2.0 . Die Algorithmen werden angewendet, um die Alignments zwischen den von der Diffusions-MRT abgeleiteten Hirnnetzwerken zu erstellen. Nachdem die Alignments erstellt wurden, verglichen wir die Leistung dieser Algorithmen und bewerteten ihre Robustheit.

Gehirnparzellierung

Ein wesentlicher Schritt bei der Analyse und makroskopischen Kartierung von Gehirnnetzwerken ist die Unterteilung des Gehirns in große Regionen, auch bekannt als „Parzellierungsprozess“. Die Parzellierung des Gehirns besteht darin, das Gehirn in eine Reihe makroskopischer, homogener und sich nicht überlappender Regionen zu unterteilen, und zwar anhand von Informationen, die im Allgemeinen durch Techniken auf der Grundlage der Magnetresonanztomographie (MRT) bereitgestellt werden. Die MRT hat es insbesondere ermöglicht, Informationen über die anatomische Konnektivität, die funktionelle Konnektivität oder die aufgabenbezogene Aktivierung zu erhalten. Verschiedene Belege zeigen, dass die Parzellierung des Gehirns in homogene Regionen bei weitem noch nicht definiert ist, ebenso wie die Definition der Ränder und deren Platzierung. In der graphischen Darstellung eines auf Parzellierung basierenden Konnektoms entsprechen die Knoten des Graphen einer Gehirnregion und die Kanten den strukturellen oder funktionellen Verbindungen zwischen diesen Regionen. Trotz ihrer relativen Einfachheit stellt die Anwendung der Graphentheorie auf die Untersuchung von Konnektomen einige besondere Herausforderungen in Bezug auf die sinnvolle Definition von Knoten und Kanten dar. Ein ideales Modell sollte die wahren Subsysteme (als Knoten) und die wahren Beziehungen (als Kanten) darstellen. Wie in der Studie untersucht, gibt es jedoch keine eindeutigen Hinweise auf die optimale Definition von Knoten und Kanten. Beispielsweise sollte eine ideale Knotendefinition eine Gruppe von Neuronen so gruppieren, dass die funktionelle Homogenität innerhalb der Knoten und die funktionelle Heterogenität zwischen den verschiedenen Knoten maximiert wird. Außerdem sollte sie die räumliche (und hoffentlich auch zeitliche) Beziehung zwischen den Knoten berücksichtigen. Neben der Definition ist auch die Darstellung der Kanten derzeit eine offene Herausforderung, und diese Aufgabe hängt mit der Art der gemessenen Konnektivität und der zu ihrer Quantifizierung verwendeten Methode zusammen. Wie bereits erwähnt, kann sich die Konnektivität des Gehirns auf verschiedene Aspekte der Gehirnorganisation beziehen, darunter (i) die anatomische Konnektivität, die aus axonalen Fasern besteht, die kortikale und subkortikale Regionen miteinander verbinden, und die aus der Diffusionsbildgebung abgeleitet wird (siehe Abb. 2 (1)) und (ii) funktionelle Konnektivität, definiert als die beobachteten statistischen Korrelationen des BOLD-Signals (Blood Oxygenation Level Dependent) zwischen Hirnregionen.

Definition von (1) Kanten und (2) Knoten unter Verwendung einer atlasfreien zufälligen Parzellierung und unter Verwendung von Diffusions-MRT und Traktographie. Im ersten Kasten ist die Kantenrekonstruktion dargestellt, während im zweiten Kasten die beiden Arten der Parzellierung des gesamten Gehirns bei Neugeborenen, 6 Monate alten Probanden und Erwachsenen gezeigt werden. Die erste kortikale Parzellierung wird durchgeführt, indem die Anzahl der flächengleichen Knoten auf 95 gesetzt wird. Die zweite kortikale Parzellierung wird durchgeführt, indem die Anzahl der flächengleichen Knoten auf 1000 eingestellt wird. In diesem letzten Fall sind die unzusammenhängenden Regionen grün hervorgehoben

Das heißt, dass die Wahl des Parzellierungsschemas einen erheblichen Einfluss auf die nachfolgende Analyse hat. Derzeit gibt es drei parzellierungsbasierte Konnektom-Ansätze:

1. Parzellierung des Gehirns unter Verwendung vordefinierter anatomischer Vorlagen. Dieser Ansatz besteht in der Registrierung der strukturellen Bilder aus der MRT auf einen anatomischen Atlas, der auf den Brodmann-Arealen basiert. Auf diese Weise wird das gesamte Gehirn in beschriftete Regionen entsprechend den verschiedenen Beschriftungen der Schablonen unterteilt;

2. Parkellierung des Gehirns anhand zufällig generierter Schablonen . Für die zufällige Parzellierung werden verschiedene Algorithmen angewandt, um Pakete von ungefähr gleicher Größe zu erzeugen. Auf diese Weise sind die generierten Vorlagen durch annähernd gleich große Hirnregionen gekennzeichnet, um anatomische Verzerrungen zu vermeiden;

3. Konnektivitätsbasierte Parzellierungen, die darauf abzielen, Hirnregionen durch Analyse der Ähnlichkeiten in strukturellen oder funktionellen Konnektivitätsmustern abzugrenzen. Die konnektivitätsbasierte Parzellierung basiert auf der Vorstellung, dass Regionen mit einem ähnlichen Konnektivitätsprofil an denselben analogen funktionellen Aufgaben beteiligt sind, und partitioniert kleine Seed-Regionen in eine größtmögliche Sammlung funktionell homogener Hirnregionen, indem Seeds mit ähnlichen Konnektivitätsprofilen geclustert werden.

Jedes Verfahren birgt jedoch einige Tücken. So wirft beispielsweise die Zuordnung des Gehirns der untersuchten Person zu einem generischen Gehirn mit definierten Brodmann-Arealen die Frage nach der Genauigkeit der Abbildung auf. In der Tat stimmen in den meisten Fällen die Grenzen der Brodmann-Areale, die ursprünglich anhand der zytoarchitektonischen Unterschiede zwischen den Hirnregionen definiert wurden, nicht mit der analysierten kortikalen Oberfläche überein.

Dieser Ansatz ist durch die Variabilität zwischen den Probanden begrenzt und kann im Zusammenhang mit der Hirnreifung besonders problematisch sein. Darüber hinaus hat sich gezeigt, dass die Parzellierung des Gehirns mit vordefinierten anatomischen Schablonen die gesamte nachfolgende Analyse durch die Einführung offensichtlicher Verzerrungen negativ beeinflussen kann. In diesem Beitrag konzentrieren wir uns auf die zufällige, atlasfreie Definition von Knoten in einzelnen Probanden (siehe Abb. 2 (2)), die eine vollständig netzwerkgesteuerte Untersuchung des Gehirns und den Vergleich von Gehirnen verschiedener Probanden und potenziell verschiedener Spezies ermöglichen kann.

Globale Netzwerkausrichtungsalgorithmen

Die Identifizierung einer genauen Knotenzuordnung zwischen atlasfreien Netzwerken kann wichtige Details für den Vergleich von Gehirnen oder der Struktur von Probandengruppen, wie z. B. gesunde und kranke Probanden, liefern. In der Biologie wurden viele verschiedene Methoden zum Netzwerkabgleich vorgeschlagen.

Formalerweise ist ein Graph G definiert als G={V,E}, wobei V eine endliche Menge von Knoten und E eine endliche Menge von Kanten ist. Seien G 1={V 1,E 1} und G 2={V 2,E 2} zwei Graphen, wobei V 1,2 Mengen von Knoten und E 1,2 Mengen von Kanten sind, so ist eine Graphenausrichtung die Abbildung zwischen den Knoten der Eingangsnetze, die die Ähnlichkeit zwischen den abgebildeten Einheiten maximiert. Aus theoretischer Sicht besteht das Problem der Graphenausrichtung darin, eine Ausrichtungsfunktion (oder eine Abbildung) f:V 1→V 2 zu finden, die eine Kostenfunktion Q maximiert. Die Ähnlichkeit zwischen den Graphen wird durch eine Kostenfunktion Q(G 1,G 2,f) definiert, die auch als Qualität der Ausrichtung bezeichnet wird.

Sei f eine Ausrichtung zwischen zwei Graphen G 1 und G 2, so ist f(u) bei einem Knoten u aus G 1 die Menge der Knoten aus G 2, die unter f auf u ausgerichtet sind. Q drückt die Ähnlichkeit zwischen zwei Eingabegraphen in Bezug auf eine bestimmte Ausrichtung f aus, und die Formulierung von Q hat einen starken Einfluss auf die Zuordnungsstrategie.

Es gibt verschiedene Formulierungen von Q, die in folgende Klassen fallen:

Topologische Ähnlichkeit: Graphen werden nur unter Berücksichtigung der Kantentopologie ausgerichtet, so dass die perfekte Ausrichtung erreicht wird, wenn die Eingangsgraphen isomorph sind.

Gemeinsam wird die Kostenfunktion als die Anzahl der durch f erhaltenen Kanten in Bezug auf die Gesamtzahl der Kanten im Ausgangsnetz (G 1) definiert, was auch als Kantenkorrektheit (EC) bezeichnet wird. Die EC berücksichtigt also nicht das Zielnetz (G 2).

Ein weiteres typisches Maß ist die Induced Conserved Structure, ICS . Sei D die Anzahl der Kanten in einem Teilnetz von G 2, induziert durch die Knoten in G 2, die auf die Knoten in G 1 ausgerichtet sind, so ist ICS von f das Verhältnis der Anzahl der durch f konservierten Kanten zu D.

wobei D |E(G 2)| ist.

Das ICS versagt jedoch bei der Bestrafung von falsch ausgerichteten Kanten im kleineren Netzwerk, da es das Zielnetzwerk berücksichtigt.

Der Symmetric Substructure Score, S 3, berücksichtigt schließlich die einzigartigen Kanten in dem zusammengesetzten Graphen, der durch die Überlappung zweier Netzwerke entsteht.

Es hat sich gezeigt, dass S 3 den bestehenden Maßen überlegen ist, da es sowohl Ausrichtungen von dünnen Graphenregionen zu dichten Graphenregionen als auch Ausrichtungen von dichten Graphenregionen zu dünnen Graphenregionen bestraft.

Ähnlichkeit von Knoten: Diese Funktion berücksichtigt die Ähnlichkeit zwischen gemappten Knoten. Die Knoten der angeglichenen Graphen können einander mehr oder weniger ähnlich sein. Daher sollte die Ausrichtung jeden Knoten eines Graphen auf den ähnlichsten Knoten des anderen Graphen ausrichten, wenn eine Knotenähnlichkeitsfunktion gegeben ist, s(v 1,v 2)→R, v 1∈V 1, v 2∈V 2. Das Gesamtziel ist die Maximierung der Summe der Punktwerte unter Berücksichtigung der angeglichenen Knoten.

Hybridansätze: Einige neuere Formulierungen von Q berücksichtigen beide Ansätze durch lineare Kombination.

Das Netzwerkausrichtungsproblem kann auf verschiedene Weise formuliert werden. Im Allgemeinen kann das Netzwerk-Alignment als lokales Alignment oder globales Alignment klassifiziert werden.

Das lokale Alignment zielt darauf ab, mehrere und unverbundene Regionen der Isomorphie, d.h. der gleichen Graphenstruktur, zwischen den Eingabenetzwerken zu finden, wobei jede Region ein Mapping unabhängig von anderen Regionen impliziert. Die Strategie besteht aus der Abbildung oder der Menge der Abbildungen zwischen Teilmengen von Knoten, so dass ihre Ähnlichkeit über alle möglichen Teilmengen maximal ist. Diese Teilnetze entsprechen konservierten Interaktionsmustern, die ein konserviertes Motiv oder Aktivitätsmuster darstellen können (eine Übersicht findet sich in ). Das globale Alignment zielt darauf ab, eine Zuordnung zu finden, die alle Knoten der Eingabenetzwerke abdeckt, wobei jeder Knoten eines Netzwerks mit einem Knoten der anderen Netzwerke assoziiert wird oder der Knoten als Lücke markiert wird, wenn keine mögliche Übereinstimmung besteht. Diese Strategie berücksichtigt keine kleinen Regionen der Ähnlichkeit, d.h. konservierte Motive, sondern versucht, eine konsistente Zuordnung zwischen den gesamten Knoten der Netzwerke zu finden.

In dieser Arbeit wurden sechs globale Alignment-Algorithmen ausgewählt, um das globale Alignment von Gehirnnetzwerken aufzubauen. Wir geben im Folgenden eine kurze konzeptionelle Beschreibung.

Eine populäre bestehende Methode des globalen Alignments ist MAGNA . MAGNA ist ein globaler Netzwerk-Aligner, der eine Population von Alignments simuliert, die sich im Laufe der Zeit durch die Anwendung eines genetischen Algorithmus und einer Funktion für das Crossover zweier Alignments zu einem übergeordneten Alignment entwickelt. Da der genetische Algorithmus den evolutionären Prozess simuliert, der durch das Prinzip des Überlebens des Stärkeren geleitet wird, überleben nur die Alignments, d. h. diejenigen, die die meisten Kanten erhalten. So geht MAGNA zur nächsten Generation über, bis die Genauigkeit der Ausrichtung nicht weiter optimiert werden kann. Kürzlich wurde eine Erweiterung des MAGNA-Algorithmus namens MAGNA++ entwickelt.

Der zweite Aligner ist NETAL , ein Algorithmus für das globale Alignment, der häufig für Protein-Protein-Interaktionsnetzwerke verwendet wird. NETAL erstellt das beste globale Netzwerk-Alignment, indem es eine Greedy-Methode anwendet, die auf der Alignment-Scoring-Matrix basiert, die sowohl aus biologischen als auch aus topologischen Informationen der Eingabenetzwerke abgeleitet wird.

Der dritte Algorithmus, GHOST , ist ein globaler paarweiser Netzwerk-Aligner, der eine neuartige spektrale Signatur verwendet, die auf der Topologie der lokalen Nachbarschaft basiert, um die topologische Ähnlichkeit zwischen Teilnetzwerken zu messen. Die Idee hinter GHOST besteht in der Kombination der neuartigen spektralen Signatur mit dem Seed-and-Extend-Verfahren zur Erstellung des Alignments.

Der vierte globale Aligner ist GEDEVO , ein neuartiges Tool für effizientes Graph Alignment.

Die GEDEVO-Methode basiert auf dem Graph Edit Distance-Modell (GED), bei dem ein Graph mit einer minimalen Anzahl von Kanteneinfügungen und -löschungen in einen anderen übertragen wird. GEDEVO verwendet also das GED-Modell als Optimierungsmodell, um die besten Ausrichtungen zu finden.

Der fünfte Algorithmus ist WAVE, eine allgemeine und neuartige Ausrichtungsstrategie, die darauf abzielt, sowohl die Knoten- als auch die Kantenerhaltung bei der Konstruktion einer Ausrichtung zu optimieren. WAVE wird zusätzlich zu einer etablierten Knotenkostenfunktion verwendet und führt zu einer neuen, überlegenen Methode für die globale Netzwerkausrichtung, indem konservierte Kanten zwischen Knoten mit ähnlicher Knotenkostenfunktion gegenüber solchen mit unähnlicher Knotenkostenfunktion bevorzugt werden.

Der letzte Algorithmus ist Natalie2.0 , eine Netzwerkausrichtungsmethode, die das Netzwerkausrichtungsproblem als eine Verallgemeinerung des quadratischen Zuweisungsproblems betrachtet und es mit Techniken der ganzzahligen linearen Programmierung löst.