Abstract
Eine gesunde 45-jährige Japanerin entwickelte einen rechten Pleuraerguss, Aszites und eine Masse im Beckenbereich. Durch eine bilaterale Salpingo-Oophorektomie konnten der Pleuraerguss und der Aszites behoben werden. Die histopathologische Untersuchung der Eierstöcke ergab bilaterale Krukenberg-Tumore mit Siegelringzellkarzinom (SRCC). Umfangreiche Untersuchungen, einschließlich oberer und unterer gastrointestinaler Endoskopie und Ganzkörperbildgebung, ergaben keinen Nachweis der primären Läsion. Sechs Monate nach der beidseitigen Salpingo-Oophorektomie entwickelte die Patientin multiple osteoblastische Knochenläsionen an der Wirbelsäule, dem Becken und den Oberschenkeln. Eine Biopsie des Knochenmarks ergab ein SRCC. Wir verabreichten vier Zyklen von S-1 und Cisplatin, was zu einer Schrumpfung der osteoblastischen Läsionen führte; sie blieb ein Jahr lang stabil. Dann entwickelte sie eine disseminierte intravaskuläre Gerinnung mit Fortschreiten der Krankheit in den Knochen. Obwohl sie mit Paclitaxel behandelt wurde, schritt die disseminierte intravaskuläre Gerinnung weiter fort, und sie starb nach einem Monat. Bei der Autopsie zeigte die mikroskopische Untersuchung vier Herde eines intramukosalen SRCC im Magen und eine gesunde makroskopische Magenschleimhaut.
1. Einleitung
Metastasierende Tumoren des Eierstocks sind häufig und machen etwa 7-21 % aller bösartigen Eierstocktumoren aus. Ein Krukenberg-Tumor bezieht sich im Allgemeinen auf ein metastasierendes Karzinom des Eierstocks und ist durch das Vorhandensein von mit Muzin gefüllten Siegelringzellen gekennzeichnet, die mindestens 10 % des Tumors ausmachen. Laut einer Studie über eine große Serie von Krukenberg-Tumoren sind die Primärtumore im Magen (76 %), im Dickdarm (11 %), in der Brust (4 %), in den Gallenwegen (3 %) und in anderen Bereichen (6 %) zu finden. Da die Behandlung und die Prognose je nach Primärtumor variieren, ist die Identifizierung der Primärläsion wichtig. In vielen Fällen kann der Primärtumor jedoch erst bei der Diagnose eines Krukenberg-Tumors gefunden werden, und gelegentlich wird er auch nie gefunden. In solchen Fällen wird ein „primärer Krukenberg-Tumor“ diagnostiziert. Wenn der Primärtumor nicht gefunden wird, ist die Unterscheidung zwischen einem metastasierenden Tumor aus einem okkulten Krebs und einem primären Krukenberg-Tumor schwierig. In diesem Fall richtet sich die Behandlung nach dem histopathologischen Befund.
Wir beschreiben einen Patienten mit einem metastasierten Krukenberg-Tumor, der durch ein okkultes primäres Magenkarzinom verursacht wurde, das bei einer Autopsie gefunden wurde.
2. Fallvorstellung
Eine 45-jährige Japanerin, die ein gesunder asymptomatischer Hepatitis-B-Virusträger war, suchte unser Krankenhaus im Juli 2011 auf und klagte über eine Masse im Unterbauch. Sie nahm keine Medikamente ein und hatte keine bekannten Allergien gegen Medikamente. Ihr Vater hatte Darmkrebs gehabt.
Bei der körperlichen Untersuchung erschien sie als gesunde, schlanke Frau. Ihr Gewicht betrug 43,3 kg, der Blutdruck 94/60 mmHg, die Pulsfrequenz 70 Schläge pro Minute, die Atemfrequenz 18 Atemzüge pro Minute und die Körpertemperatur 36,5°C. Im Unterbauch befand sich eine große, nicht schmerzhafte, tastbare Masse. Die Laborbefunde waren bis auf einen erhöhten CA125-Wert (117 U/ml) unauffällig. Der CEA-Wert (2,1 ng/ml) und der CA19-9-Wert (14,3 U/ml) waren normal. Die Computertomographie (CT) des Brustkorbs, des Abdomens und des Beckens zeigte eine 28 × 22 × 5 cm große linke Ovarialmasse, einen rechten Pleuraerguss und Aszites (Abbildungen 1(a) und 1(b)).
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Eine vorläufige Diagnose des Meigs-Syndroms wurde gestellt, und sie unterzog sich einer bilateralen Salpingo-Oophorektomie (BSO), wobei der Pleuraerguss und der Aszites verschwanden. Bei der histopathologischen Untersuchung des resezierten Präparats waren das linke und das rechte Ovar 15,5 × 12 × 8 cm bzw. 5,5 × 4,5 × 3,5 cm groß (Abbildungen 2(a) und 2(b)). Die Ergebnisse der mikroskopischen Analyse beider Ovarien zeigten die invasive Proliferation eines Siegelringzellkarzinoms (SRCC) mit ausgeprägter lymphatischer Invasion innerhalb des desmoplastischen Stromas (Abbildungen 2(c) und 2(d)). Die immunhistochemische Analyse ergab, dass diese Tumorzellen positiv für CK7, CK20 (schwach), MUC5AC, MUC6, CDX2 (lückenhaft), CEA und CA19-9 und negativ für MUC2, ER und PgR getestet wurden.
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Obwohl die histopathologischen Befunde mit Metastasen eines Magenadenokarzinoms übereinstimmten, gab es keine Anzeichen für ein Magenkarzinom. Die erneute Ösophago-Gastro-Duodenal-Endoskopie zeigte nur eine atrophische Magenschleimhaut, aber keine weiteren Schleimhautanomalien, die auf ein frühes Magenkarzinom hindeuten würden, oder irgendwelche Läsionen, die auf ein fortgeschrittenes Magenkarzinom hindeuten. Eine Zufallsbiopsie ergab lediglich eine chronische Gastritis ohne Tumorzellen. Um andere mögliche bösartige Tumore auszuschließen, führten wir folgende Untersuchungen durch: Koloskopie, Magnetresonanztomographie (MRT) und CT eines dünnen Schnitts der Bauchspeicheldrüse und des Gallengangs, Ultraschall der Brust und MRT der Brust, die jedoch alle negativ ausfielen. Die Patientin stand unter Beobachtung ohne systemische Behandlung. Sechs Monate nach der BSO entwickelte sie asymptomatische multiple osteoblastische Läsionen an den Wirbeln, dem Beckenknochen und den beidseitigen Oberschenkeln. Eine Knochenmarksbiopsie zeigte eine verstreute Siegelringzellinfiltration (Abbildungen 3(a) und 3(b)).
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Wir behandelten sie mit einem japanischen Standard-Magenkrebsregime mit Cisplatin (60 mg/m2 an Tag 8) und S-1 (80 mg/m2 an Tag 1-21) für vier Zyklen, und diese osteoblastischen Läsionen schrumpften leicht. Nach etwa einem Jahr stabiler Erkrankung entwickelte sie starke Rückenschmerzen. Laboruntersuchungen ergaben einen verminderten Hämoglobinwert (7,6 g/dL), eine verminderte Thrombozytenzahl (4,2 × 104/μL) und einen verminderten Fibrinogenwert (43 mg/dL). Auf einem peripheren Blutausstrich waren Schistozyten zu sehen. Die Prothrombinzeit (INR 1,62) und die aktivierte partielle Thromboplastinzeit (38,9 s) waren verlängert, und der D-Dimer-Spiegel (>36,0 μg/ml) war erhöht. Der Plasmin-α2-Plasmin-Inhibitor-Komplex (20,4 μg/ml), der Thrombin-Antithrombin-Komplex (>60,0 ng/ml) und die Laktatdehydrogenase (814 IU/L) waren deutlich erhöht. Im CT wurde eine Progression multipler Knochenmetastasen festgestellt. Bei ihr wurde eine disseminierte intravaskuläre Gerinnung (DIC) mit Fortschreiten des Karzinoms diagnostiziert. Sie wurde mit Paclitaxel (80 mg/m2 wöchentlich) als Zweitlinientherapie und mit Blutprodukten behandelt, starb aber einen Monat später an der fortgeschrittenen DIC.
Die Autopsie ergab Folgendes. Bei der makroskopischen Untersuchung war die Magenschleimhaut erosiv, aber es war kein Tumor vorhanden (Abbildung 4(a)). Dennoch konnten wir bei einer ausführlichen mikroskopischen Untersuchung (Schnitte aus 89 Blöcken) des Magens vier kleine Herde von SRCC innerhalb der atrophischen Schleimhaut in der großen und kleinen Krümmung des unteren Magenkörpers nachweisen (Abbildung 4(b)). Die Durchmesser aller vier Läsionen waren kleiner als 1 mm. Obwohl keine lymphatische Invasion zu erkennen war, wurden Lymphgefäße in der Nähe des Oberflächenepithels gefunden. Die immunhistochemische Analyse (IHC) ergab, dass diese Tumorzellen positiv auf CK7, CK20 (schwach), MUC5AC, CEA und CA19-9 und negativ auf MUC2, MUC6 und CDX2 getestet wurden. Das Knochenmark der Wirbelsäule, des Brustbeins und des Beckenknochens war von dem Krebs stark befallen. Außerdem gab es weit verbreitete Lymphknotenmetastasen in der Virchow’schen, der pulmonal-helialen, der perigastrischen, der peripankreatischen und der retroperitonealen Region. Es gab lymphangitische Metastasen in der Lunge und eine Tumorzellinfiltration des Gebärmutterhalses mit Dilatation der beidseitigen Herzkammern, Leberstauung, Knochenmarksnekrose, multiple hämorrhagische Erosionen des gesamten Gastrointestinaltrakts, diffuse alveoläre Schädigung der Lunge und Schwellung der Niere. Diese Befunde waren ein Hinweis auf Herzinsuffizienz, Schock und DIC.
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3. Diskussion
Wir haben einen Fall eines Krukenberg-Tumors behandelt. Bei der Autopsie identifizierten wir intramukosale SRCCs des Magens. Diese kleinen Tumore wurden als Ursprung des Krukenberg-Tumors angenommen, da die Obduktion keinen anderen Primärtumor als den im Magen ergab. Soweit wir wissen, ist dies der erste Bericht über einen Krukenberg-Tumor, der auf der Grundlage der Annahme eines okkulten Magenkarzinoms behandelt wurde, das später bei der Autopsie nachgewiesen wurde.
Um den primären Ort zu identifizieren, führten wir umfangreiche Tests durch, einschließlich einer erneuten Ösophago-Gastro-Duodenal-Endoskopie, aber diese Ergebnisse waren alle negativ. Tatsächlich waren die bei der Autopsie gefundenen Tumore so klein, dass sie makroskopisch nicht zu erkennen waren.
Obwohl mehrere Methoden uns nicht halfen, den primären Ort zu identifizieren, deuteten einige Merkmale darauf hin, dass es sich in diesem Fall um einen metastatischen Tumor von einem primären Ort im Magen handelte. Die Ovarialtumoren wiesen einige relevante Merkmale auf, wie z. B. die Siegelringzellkomponente, Beidseitigkeit, ein knotiges Erscheinungsbild bei der groben Untersuchung und eine ausgedehnte lymphatische Invasion. Eine Studie zeigte, dass diese Merkmale spezifisch für einen metastasierenden Ovarialtumor sind. Darüber hinaus deutete die immunhistochemische Färbung des Ovarialtumors (CDX2, CK7, CK20, MUC5AC und MUC6 wurden nachgewiesen, MUC2 hingegen nicht) auf Metastasen aus einem SRCC des Magens hin. Aufgrund dieser Beobachtungen beschlossen wir, die Erkrankung als Magenkarzinom zu behandeln.
Ein intramuköses Magenkarzinom metastasiert selten, aber einige Berichte beschreiben einen Krukenberg-Tumor aus einem frühen Magenkarzinom . Es gibt einen Fallbericht über einen Krukenberg-Tumor, der durch einen Magenschleimhauttumor mit einem Durchmesser von 3 mm verursacht wurde. Bei unserem Fall handelt es sich um eine der kleinsten Magenläsionen, die bisher als Ursprung von Eierstockmetastasen gemeldet wurden. Das Risiko von Lymphknotenmetastasen ist bei einem undifferenzierten intramukosalen Magenkarzinom höher als bei einem differenzierten Typ (4,2 % gegenüber 0,4 %). Die atrophische Gastritis als Komplikation ist ebenfalls ein Risikofaktor für Metastasen, da die Lymphkapillaren bei solchen Patienten näher an die Schleimhautoberfläche herankommen und die intramukosalen Krebszellen folglich leichter in die Lymphkapillaren eindringen können. In unserem Fall befanden sich die Lymphgefäße in der Nähe der Tumorzellen nahe der Oberfläche der atrophischen Magenschleimhaut. Das undifferenzierte histologische Erscheinungsbild dieser Magenkarzinome und die Atrophie der Hintergrundschleimhaut könnten die Wahrscheinlichkeit von Metastasen erhöhen.
„Primäre Krukenberg-Tumore“ wurden von Joshi untersucht. Als Kriterium für die Diagnose eines primären Krukenberg-Tumors diente in seiner Übersichtsarbeit eine Autopsie, bei der außer dem Eierstock kein Primärtumor gefunden wurde. Genau wie in unserem Fall ist jedoch in einigen Fällen eine mikroskopische Untersuchung ganzer Magenabschnitte erforderlich, um das Karzinom zu finden. Zuvor hatte Kraus über einen Fall berichtet, in dem der primäre Tumor erst nach der Analyse von Schnitten aus mehr als 200 Abschnitten gefunden wurde. In der Übersichtsarbeit von Joshi wurde nicht beschrieben, wie die detaillierte Untersuchung durchgeführt wurde, um ein okkultes Magenkarzinom in jedem Fall auszuschließen. Unser Fall führt uns zu der Überzeugung, dass die Diagnose eines „primären Krukenberg-Tumors“ nicht ohne eine detaillierte Autopsie zum Ausschluss eines okkulten primären Karzinoms gestellt werden kann.
Interessenkonflikt
Die Autoren erklären, dass es keinen Interessenkonflikt im Zusammenhang mit der Veröffentlichung dieser Arbeit gibt.