CLINICAL PHARMACOLOGY

Mechanism of Action

Isradipin ist ein Dihydropyridin-Kalziumkanalblocker. Es bindet mit hoher Affinität und Spezifität an Kalziumkanäle und hemmt den Kalziumfluss in die Herz- und glatte Muskulatur. Die in mechanistischen Experimenten in vitro beobachteten und an intakten Tieren und am Menschen untersuchten Wirkungen sind mit diesem Wirkmechanismus vereinbar und typisch für die Wirkstoffklasse.

Abgesehen von der diuretischen Wirkung, deren Mechanismus nicht eindeutig geklärt ist, lassen sich die an ganzen Tieren beobachteten pharmakodynamischen Wirkungen von Isradipin auch durch die Blockierung von Kalziumkanälen erklären, insbesondere die dilatierenden Wirkungen in den Arteriolen, die den Systemwiderstand verringern und den Blutdruck senken, wobei es zu einem geringen Anstieg der Ruheherzfrequenz kommt. Obwohl Isradipin wie andere Dihydropyridin-Calciumkanalblocker in vitro negative inotrope Wirkungen hat, haben Studien an intakten, betäubten Tieren gezeigt, dass die gefäßerweiternde Wirkung bei Dosen auftritt, die niedriger sind als diejenigen, die die Kontraktilität beeinflussen. Bei Patienten mit normaler ventrikulärer Funktion führen die nachlastsenkenden Eigenschaften von Isradipin zu einem gewissen Anstieg des Herzzeitvolumens.

Die Wirkungen bei Patienten mit eingeschränkter ventrikulärer Funktion sind nicht vollständig untersucht worden.

Klinische Wirkungen

Dosisabhängige Senkungen des Blutdrucks in Rückenlage und im Stehen werden innerhalb von 2-3 Stunden nach oralen Einzeldosen von 2.5 mg, 5 mg, 10 mg und 20 mg DynaCirc® (Isradipin) erreicht, wobei die Wirkungsdauer (mindestens 50 % des Spitzenwertes) mehr als 12 Stunden nach Verabreichung der höchsten Dosis beträgt.

DynaCirc® (Isradipin) hat sich in kontrollierten, doppelblinden klinischen Studien als wirksames blutdrucksenkendes Mittel erwiesen, wenn es als Monotherapie oder als Zusatz zu einer Therapie mit Diuretika vom Thiazid-Typ eingesetzt wird. Bei chronischer Verabreichung haben sich geteilte Dosen (b.i.d.) im Bereich von 5-20 mg täglich als wirksam erwiesen, wobei das Ansprechen im Tiefpunkt (vor der nächsten Dosis) über 50 % der Spitzenblutdruckwirkung beträgt. Das Ansprechen ist dosisabhängig zwischen 5-10 mg täglich. DynaCirc® (Isradipin) ist gleichermaßen wirksam bei der Senkung des Blutdrucks im Liegen, Sitzen und Stehen.

Bei chronischer Verabreichung lag der Anstieg der Ruhepulsfrequenz im Durchschnitt bei 3-5 Schlägen/min. Diese Erhöhungen waren nicht dosisabhängig.

Hämodynamik

Beim Menschen spiegelt sich die durch DynaCirc® (Isradipin) hervorgerufene periphere Vasodilatation in einem verringerten systemischen Gefäßwiderstand und einer erhöhten Herzleistung wider. Hämodynamische Studien, die an Patienten mit normaler linksventrikulärer Funktion durchgeführt wurden, ergaben nach intravenöser Verabreichung von Isradipin einen Anstieg des Herzindexes, des Schlagvolumenindexes, des Koronarsinusblutflusses, der Herzfrequenz und des positiven linksventrikulären dP/dt-Spitzenwertes. Der systemische, koronare und pulmonale Gefäßwiderstand wurde verringert. Diese Studien wurden mit Isradipin-Dosen durchgeführt, die eine klinisch signifikante Senkung des Blutdrucks bewirkten. Die klinischen Folgen dieser hämodynamischen Wirkungen wurden, wenn überhaupt, nicht untersucht.

Die Auswirkungen auf die Herzfrequenz sind variabel und hängen von der Verabreichungsrate und dem Vorhandensein einer kardialen Grunderkrankung ab. Obwohl bei intravenöser Verabreichung von Isradipin ein Anstieg sowohl des positiven dP/dt-Spitzenwerts als auch der LV-Auswurffraktion zu beobachten ist, kann daraus nicht geschlossen werden, dass es sich dabei um einen positiven inotropen Effekt aufgrund gleichzeitiger Änderungen der Vor- und Nachlast handelt. Bei Patienten mit koronarer Herzkrankheit, die sich während einer Herzkatheteruntersuchung einer Vorhofstimulation unterzogen, verringerte intravenös verabreichtes Isradipin die Anomalien der systolischen Leistung. Bei Patienten mit mäßiger linksventrikulärer Dysfunktion führten orales und intravenöses Isradipin in Dosen, die den Blutdruck um 12 % bis 30 % senken, zu einer Verbesserung des Herzindexes ohne Anstieg der Herzfrequenz und ohne Veränderung oder Verringerung des pulmonalen Kapillar-Keildrucks. Die Kombination von Isradipin und Propranolol hatte keinen signifikanten Einfluss auf den linksventrikulären dP/dt max. Die klinischen Folgen dieser Wirkungen wurden nicht untersucht.

Elektrophysiologische Wirkungen

Im Allgemeinen wurden bei der Anwendung von DynaCirc® (Isradipin) keine nachteiligen Wirkungen auf das kardiale Reizleitungssystem festgestellt.

Elektrophysiologische Studien wurden an Patienten mit normaler Sinus- und Atrioventrikularknotenfunktion durchgeführt. Intravenös verabreichtes Isradipin in Dosen, die den systolischen Blutdruck senken, hatte keinen Einfluss auf PR-, QRS-, AH*- oder HV*-Intervalle.

Es wurden keine Veränderungen der Wenckebach-Zykluslänge, der atrialen und ventrikulären Refraktärperioden festgestellt. In einer Studie wurde eine leichte Verlängerung des QTC-Intervalls von 3 % festgestellt. Auswirkungen auf die Erholungszeit des Sinusknotens (CSNRT) wurden nicht oder nur in geringem Maße beobachtet.

Bei Patienten mit Sick-Sinus-Syndrom führte die intravenöse Gabe von Isradipin in Dosen, die den Blutdruck signifikant senkten, zu keiner depressiven Wirkung auf die Sinus- und Atrioventrikularknotenfunktion.

Pharmakokinetik und Metabolismus

Isradipin wird zu 90%-95% absorbiert und unterliegt einem umfangreichen First-Pass-Metabolismus, was zu einer Bioverfügbarkeit von etwa 15%-24% führt. Isradipin ist im Plasma innerhalb von 20 Minuten nach Verabreichung einer oralen Einzeldosis von 2,5-20 mg nachweisbar, und Spitzenkonzentrationen von etwa 1 ng/ml/mg Dosis treten etwa 1,5 Stunden nach der Verabreichung des Arzneimittels auf. Die Verabreichung von DynaCirc® (Isradipin) mit Nahrung verlängert die Zeit bis zum Erreichen der Spitzenkonzentration signifikant um etwa eine Stunde, hat aber keinen Einfluss auf die gesamte Bioverfügbarkeit (Fläche unter der Kurve) des Arzneimittels. Isradipin ist zu 95% an Plasmaproteine gebunden. Sowohl die Spitzenplasmakonzentration als auch die AUC stehen im Dosisbereich von 0-20 mg in einem linearen Verhältnis zur Dosis. Die Elimination von Isradipin ist biphasisch mit einer frühen Halbwertszeit von 1½-2 Stunden und einer terminalen Halbwertszeit von etwa 8 Stunden. Die Gesamtkörper-Clearance von Isradipin liegt bei 1,4 l/min und das scheinbare Verteilungsvolumen bei 3 l/kg. Isradipin wird vor der Ausscheidung vollständig metabolisiert, und im Urin wird keine unveränderte Substanz nachgewiesen. Sechs Metaboliten wurden in Blut und Urin charakterisiert, wobei die Monosäuren des Pyridinderivats und ein zyklisches Lactonprodukt > 75 % des identifizierten Materials ausmachen. Etwa 60 % bis 65 % einer verabreichten Dosis werden mit dem Urin und 25 % bis 30 % mit den Fäzes ausgeschieden. Eine leichte Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance 30-80 mL/min) erhöht die Bioverfügbarkeit (AUC) von Isradipin um 45 %. Mit fortschreitender Verschlechterung kehrt sich dieser Trend um, und Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz (Kreatinin-Clearance < 10 mL/min), die eine Hämodialyse erhalten haben, weisen eine um 20-50% niedrigere AUC auf als gesunde Probanden. Es liegen keine pharmakokinetischen Informationen zur Arzneimitteltherapie während der Hämodialyse vor. Bei älteren Patienten sind Cmax und AUC um 13 % bzw. 40 % erhöht; bei Patienten mit Leberfunktionsstörungen sind Cmax und AUC um 32 % bzw. 52 % erhöht (siehe DOSIERUNG UND ANWENDUNG).