Das IPEX-Syndrom entwickelt sich meist in den ersten Tagen oder Wochen des Lebens und betrifft ausschließlich Jungen. Es manifestiert sich klassischerweise mit dem aufeinanderfolgenden Auftreten der Trias aus Enteropathie, Autoimmunerkrankung (insbesondere Diabetes mellitus Typ I) und Hautbeteiligung, aber die klinischen Merkmale und der Schweregrad der Erkrankung können von Person zu Person erheblich variieren. Eine schwere Autoimmunenteropathie äußert sich in einer hartnäckigen sekretorischen Diarrhö, die zu Malabsorption, Elektrolytstörungen und Gedeihstörungen führt. Erbrechen, Ileus, Gastritis oder Kolitis können ebenfalls beobachtet werden. Die Patienten weisen auch Autoimmunendokrinopathien auf, in der Regel einen insulinabhängigen Diabetes mellitus (Typ 1 DM), der häufig im Säuglings- oder frühen Kindesalter auftritt, aber auch eine Schilddrüsenentzündung, die zu einer Hypothyreose oder Hyperthyreose führt. Die Hautbeteiligung besteht aus einem generalisierten pruriginösen Ausschlag, der Ekzemen, Psoriasis und/oder atopischer oder exfoliativer Dermatitis ähnelt. Seltener kann Alopezie oder Onychodystrophie beobachtet werden. Die Patienten können autoimmune Zytopenien, Thrombozytopenie, hämolytische Anämie und Neutropenie entwickeln. Eine Autoimmunbeteiligung kann auch zu Pneumonitis, Hepatitis, Nephritis, Myositis, Splenomegalie und/oder Lymphadenopathie führen. Lokale oder systemische Infektionen (z. B. Lungenentzündung, Staphylococcus aureus-Infektionen, Candidose) können auftreten, scheinen aber eher auf den Verlust der Haut- und Darmbarriere, immunsuppressive Therapien und schlechte Ernährung als auf einen primären Immundefekt zurückzuführen zu sein. Neurologische Befunde wie periphere Neuropathie, Myopathie und Hypotonie sind beschrieben,