Bei der Behandlung von Narkolepsie müssen Ärzte ihre Patienten über die Bedeutung der EDS-Symptome aufklären und bei der Anpassung der Medikation und der Erkennung von Anzeichen einer Depression wachsam bleiben.

Übermäßige Tagesschläfrigkeit (EDS) bezeichnet ein verstärktes Schlafbedürfnis oder das Auftreten tatsächlicher Schlafepisoden, die die wachen Aktivitäten beeinträchtigen. Menschen, die von einem ausgeprägten EDS betroffen sind, erleben diese Symptome täglich und chronisch. Es stellt ein ernsthaftes Risiko für den Einzelnen dar und hat erhebliche Folgen für die Gesellschaft: Verlust der Arbeitseffizienz, Störung familiärer und sozialer Interaktionen sowie ein erhebliches Risiko von Kraftfahrzeug- und/oder Arbeitsunfällen. Patienten mit EDS-Symptomen müssen untersucht werden, damit eine Diagnose gestellt und eine wirksame Therapie eingeleitet werden kann, um die negativen Auswirkungen dieser potenziell behindernden Erfahrung zu minimieren. Unter den Erkrankungen, die als mögliche Ursache für EDS in Betracht gezogen werden müssen, stellt die Narkolepsie eine primäre Schlafstörung dar, die von medizinischem Fachpersonal erkannt werden sollte.

Symptome im Zusammenhang mit Narkolepsie
Das klassische Bild der Narkolepsie besteht aus EDS, Kataplexie, hypnagogischen Halluzinationen und Schlaflähmung. Diese Symptomenkonstellation wird als narkoleptische Tetrade bezeichnet. Die Prävalenz der Narkolepsie in den Vereinigten Staaten wird auf 0,05 % geschätzt. Beide Geschlechter sind gleichermaßen betroffen. Die Symptome treten am häufigsten in den Teenagerjahren auf. Das EDS ist in der Regel das erste Symptom, das auftritt, und in einigen Fällen kann es den Manifestationen anderer Symptome um mehrere Jahre vorausgehen. Außerdem ist das EDS nicht immer das erste Symptom. In einem kleinen Teil der Fälle kann die Kataplexie dem EDS vorausgehen. Trotz der scheinbaren Variabilität in der Präsentation der Narkolepsie treten die Symptome bei der großen Mehrheit der Patienten vor dem 30. Lebensjahr auf.1

Kataplexie ist ein charakteristisches und einzigartiges Merkmal der Narkolepsie. Kataplexie-Episoden gehen mit einem plötzlichen Verlust des Muskeltonus einher, der die gesamte willkürliche Muskulatur betreffen oder auf eine Gruppe von Skelettmuskeln beschränkt sein kann. Die Patienten können eine kurzzeitige Schwäche erleben, die einige Sekunden bis einige Minuten anhält, wobei der Kopf nach vorne fällt, das Gesicht erschlafft, die Sprache undeutlich wird oder die Knie einknicken. Schwere Kataplexieanfälle können dazu führen, dass der Betroffene zusammenbricht. Die Anfälle werden in der Regel durch Lachen ausgelöst, aber auch andere Emotionen wie Ärger, Stress, Müdigkeit oder schwere Mahlzeiten können als auslösende Faktoren identifiziert werden. Die Patienten können Episoden erleben, die bis zu einer Stunde dauern können; diese werden als Status cataplecticus bezeichnet. Während der Episoden bleibt das Bewusstsein klar und die Patienten können sich deutlich an die Ereignisse erinnern. Während Atmung und Augenmuskeltätigkeit nicht beeinträchtigt sind, können die Patienten während der Episoden nicht kommunizieren. Die Häufigkeit dieser Episoden ist variabel (einige Patienten erleben mehrere Episoden pro Tag, andere berichten von einzelnen Anfällen im Laufe des Jahres).

Alle Patienten mit Narkolepsie berichten über EDS. Unter bestimmten Umständen ist der Patient in der Lage, sich zu bemühen, wach zu bleiben; diese Bemühungen können jedoch nur teilweise erfolgreich sein, was zu Schwankungen des Wachheitsgrades führt. In solchen Situationen kommt es zu automatischen Verhaltensweisen, d. h. zu Perioden halb zweckgerichteter Aktivität ohne klare Erinnerung an das, was tatsächlich geschehen ist. In diesem Zusammenhang ist darauf hinzuweisen, dass Narkolepsie-Patienten mit einiger Häufigkeit über Gedächtnisprobleme klagen. Diese Beschwerden könnten mit dem Schweregrad des EDS zusammenhängen.

Hypnagoge Halluzinationen (HH) sind lebhafte Wahrnehmungserlebnisse, die während des Übergangs vom Wachzustand in den Schlaf auftreten (Erlebnisse, die während des Übergangs vom Schlaf in den Wachzustand berichtet werden, werden als hypnopompöse Halluzinationen bezeichnet). Bei der Schlaflähmung (SP) handelt es sich um einen allgemeinen zeitlichen Verlust des Muskeltonus, der zwischen dem Übergang vom Wachzustand zum Schlaf oder vom Schlaf zum Wachzustand auftreten kann. Sie äußert sich in der Regel durch die Unfähigkeit, sich zu bewegen oder zu sprechen, während man sich seiner Umgebung völlig bewusst ist.

Nächtliche Schlafstörungen wurden ebenfalls als ein relevantes Symptom der Narkolepsie identifiziert. Es wurde sogar behauptet, dass dieses Symptom den fünftwichtigsten klinischen Befund der Erkrankung darstellt. Die Gesamtheit der bisher beschriebenen Symptome wurde als Narkolepsie-Pentade bezeichnet.

REM-Schlaf ist entscheidend für das Verständnis der Narkolepsie
Die meisten klinischen Merkmale der Narkolepsie sind auf unangemessene Eingriffe des REM-Schlafs in den Schlaf-Wach-Zyklus zurückzuführen, z. B. führt die Atonie des REM-Schlafs beim Eindringen in den Wachzustand zu Kataplexie-Episoden. Bei der Schlaflähmung tritt die motorische Hemmung des REM-Schlafs beim Übergang vom Wachzustand zum Schlaf oder vom Schlaf zum Wachzustand auf. Hypnagogische (oder hypnopompische) Halluzinationen stellen ebenfalls das Eindringen von oneirischer Aktivität in denselben Übergängen dar, wie sie für die Schlaflähmung beschrieben wurden. Das anhaltende Eindringen des REM-Schlafs in den Schlaf-Wach-Zyklus hat es ermöglicht, die für die Diagnose der Narkolepsie erforderlichen schlaflabortechnischen Kriterien zu definieren.

Informationen aus der Schlaflaborauswertung
Die Schlaflaborauswertung sollte aus einer Polysomnographie über Nacht und einem anschließenden multiplen Schlaflatenztest (MSLT) bestehen. Die Laboruntersuchung ermöglicht eine objektive Charakterisierung des Schlafs und hilft, andere Schlafkrankheiten als mögliche Ursachen für das klinische Bild des Patienten auszuschließen. Zeigt die nächtliche Polysomnographie eine schwere obstruktive Schlafapnoe, sollte diese zuerst behandelt werden, da eine Normalisierung der Ventilation während des Schlafs zur Auflösung des EDS führen und polysomnographische Hinweise auf Narkolepsie ausschließen könnte. Außerdem wurde bei bis zu 10 % der Narkolepsie-Patienten eine REM-Verhaltensstörung festgestellt. Periodische Bewegungen der Gliedmaßen während des Schlafs werden mit einiger Häufigkeit während der Schlaflaboruntersuchung dokumentiert.

Die polysomnographischen Kriterien für die Diagnose der Narkolepsie bestehen aus der Bestätigung von EDS auf dem MSLT und mehrfachen REM-Perioden im Schlaf (SOREMP). Eine SOREMP ist definiert durch den Beginn des REM-Schlafs innerhalb von 15 Minuten nach Einsetzen des Schlafs. Diese Kriterien haben sich als zuverlässige Diagnoseinstrumente erwiesen (selbst wenn die Neubewertung Jahre nach der Erstdiagnose erfolgt2 oder wenn die SOREMPs bei wiederholten nächtlichen Schlafgelegenheiten quantifiziert werden).3

Die für die Diagnose der Narkolepsie erforderlichen Mindestkriterien erfordern die Bestätigung der Symptome von EDS und Kataplexie. In diesem Fall könnte die Notwendigkeit einer polysomnographischen Untersuchung fraglich sein, obwohl sie in Anbetracht der Auswirkungen der Diagnose immer noch wünschenswert ist. Auf der Grundlage von Daten aus verschiedenen klinischen Forschungsberichten ist bekannt, dass Kataplexie bei 64 % bis 100 % der Patienten auftritt, bei denen diese Erkrankung diagnostiziert wird.4 HH wurde bei 28 % bis 82 % der Fälle mit der Diagnose Narkolepsie festgestellt. Für SP wird eine Häufigkeit zwischen 27 % und 80 % angegeben. Die vollständige narkoleptische Tetrade wurde in 11 % bis 48 % der Fälle festgestellt. Diese Zahlen zeigen, dass nur ein Bruchteil der Patienten mit der klinischen Diagnose Narkolepsie die „klassischen“ Merkmale der Erkrankung aufweist. Darüber hinaus ist es möglich, Patienten mit EDS und polysomnographischen Hinweisen auf Narkolepsie, aber ohne klinische Hinweise auf Kataplexie, HH oder SP zu finden. Sie bilden das so genannte Narkolepsiespektrum. Als Gruppe sind diese Patienten weniger symptomatisch als Patienten, die von der narkoleptischen Tetrade betroffen sind. In diesem Zusammenhang scheint die Kataplexie ein entscheidendes Element für den Schweregrad der Erkrankung zu sein. Im Vergleich zu Patienten, bei denen Narkolepsie diagnostiziert wurde, haben diejenigen mit Kataplexie einen gestörteren nächtlichen Schlaf, berichten über eine höhere Häufigkeit des täglichen Nickerchens und geben eine höhere Häufigkeit von Unfällen aufgrund von EDS zu.5

Ist Narkolepsie eine familiäre Erkrankung?
Weniger als 5 % der Patienten, bei denen Narkolepsie diagnostiziert wurde, haben eine familiäre Vorgeschichte der Störung. Die meisten Fälle treten als sporadische Manifestationen auf, und eine Autoimmunreaktion wurde vermutet, aber nicht bestätigt. In diesem Zusammenhang ist eine hohe Assoziation der Narkolepsie mit dem humanen Leukozytenantigen (HLA) DQB1*0602 von Interesse gewesen. Es ist jedoch Vorsicht geboten, sich nicht auf die HLA-Typisierung zu Diagnosezwecken zu verlassen, insbesondere wenn man bedenkt, dass es in der Bevölkerung HLA-DQB1*0602-positive Personen (die nicht von Narkolepsie betroffen sind) mit einer Basisrate zwischen 12 % und 38 % gibt. Darüber hinaus wurden einige Patienten mit Narkolepsie (und Kataplexie) negativ auf HLA-DQB1*0602 getestet.

Neue Entdeckungen in der Narkolepsieforschung
Die jüngste Entdeckung des orexinergen/hypocretinergen Systems hat unser Verständnis der Schlaf-Wach-Mechanismen erheblich erweitert. Hypocretine (auch als Orexine bekannt) sind hypothalamische Peptide, die von Zellen in einer Region des lateralen Hypothalamus produziert werden und in Regionen projiziert werden, die an der Nahrungsaufnahme, dem Schlaf und autonomen Funktionen beteiligt sind.6 Die Forschung hat einen Hypocretinmangel im Liquor von Patienten mit Narkolepsie und HLA-DQB1*0602-Positivität dokumentiert. Darüber hinaus haben postmortale Humanstudien einen Hypocretinmangel im Gehirn von Narkoleptikern dokumentiert.7 Die vorliegenden Daten deuten darauf hin, dass die Bestimmung des Hypocretin-1-Spiegels im Liquor wahrscheinlich ein künftiges Diagnoseinstrument für Patienten mit Verdacht auf Narkolepsie8 darstellen wird; allerdings sind weitere Forschungen in diesem Bereich erforderlich, um die Sensitivität und Spezifität dieses potenziell nützlichen Diagnoseinstruments vollständig zu ermitteln.

Behandlung der Narkolepsie
Die Behandlung der Narkolepsie muss im Rahmen einer guten Schlafhygiene erfolgen. Ein regelmäßiger Schlafrhythmus ist entscheidend für die Aufrechterhaltung des Schlaf-Wach-Zyklus. In der klinischen Praxis wird die Durchführung von kurzen Nickerchen von 10 bis 20 Minuten Dauer als Mittel zur Verbesserung der Wachsamkeit bei Narkolepsie-Patienten empfohlen. Die Ergebnisse einer Studie stellen die seit langem vertretene Ansicht in Frage, dass kurze Nickerchen besonders vorteilhaft sind. Tatsächlich war in dieser Studie ein 2-stündiges Nickerchen vorteilhafter als ein 15-minütiges Nickerchen.9 Leider zeigte sich, dass der Vorteil des längeren Nickerchens drei Stunden später wieder verloren ging, so dass der vorübergehende Nutzen von Nickerchen am Tag bestätigt wurde.

Pharmakologische Maßnahmen sollten auf die Symptome des Patienten ausgerichtet sein. Im Falle von EDS stellt die Verwendung von wachheitsfördernden Medikamenten eine entscheidende Intervention zur Verbesserung der Lebensqualität des Patienten dar. Amphetamine und Methylphenidat werden seit vielen Jahren mit einigem Erfolg eingesetzt. Modafinil unterscheidet sich strukturell von herkömmlichen Stimulanzien des zentralen Nervensystems (ZNS), hat weniger kardiovaskuläre Nebenwirkungen (im Vergleich zu herkömmlichen ZNS-Stimulanzien) und wurde bei längerer Anwendung gut vertragen.10 Die Leber verstoffwechselt Modafinil durch die Wirkung von P450-Enzymen, die lipophile Arzneimittel in wasserlösliche Verbindungen umwandeln. Insbesondere ist Modafinil ein Induktor des 3A4-Enzymsystems und kann die Konzentration anderer Arzneimittel beeinflussen, die durch dieses spezielle Enzymsystem verstoffwechselt werden. Aufgrund dieser Wirkung sollten sich weibliche Patienten, denen Modafinil verschrieben wird, nicht nur auf die Verwendung von steroidalen Verhütungsmitteln verlassen, da die Konzentrationen dieser Produkte aufgrund der möglichen Induktion des 3A4-Enzymsystems verringert werden könnten.

Kataplexie (und die anderen Begleitsymptome der Narkolepsie) wird traditionell mit Trizyklika behandelt. Wirkstoffe wie Imipramin und Protriptylin wurden mit einigem Erfolg eingesetzt. Mit der Verfügbarkeit neuerer Antidepressiva, darunter Serotonin-Wiederaufnahmehemmer und doppelt wirkende Wirkstoffe, hat sich das Repertoire an Medikamenten zur Behandlung dieser Symptome erweitert. Mit der kürzlichen Einführung von Gamma-Hydroxybutyrat (GHB) auf dem US-amerikanischen Markt mit der spezifischen therapeutischen Indikation Kataplexie ist dieses Medikament zum ersten Mal auf diesem Markt erhältlich. In anderen Ländern ist das Medikament bereits seit vielen Jahren erhältlich, doch gab es Bedenken hinsichtlich des Freizeitkonsums/Missbrauchs von GHB. GHB hat eine tiefgreifende hypnotische Wirkung und verringert die Häufigkeit von Kataplexie-Episoden, was es zu einem wünschenswerten Mittel für die schwersten Fälle von Narkolepsie macht. Das Medikament wird in flüssiger Form verabreicht und aufgrund seiner schnellen Resorptionsrate unmittelbar nach dem Schlafengehen eingenommen; aufgrund seiner kurzen Halbwertszeit ist jedoch eine zweite Dosis 2,5 bis 4 Stunden später erforderlich. Studien, in denen die Wirksamkeit des Präparats untersucht wurde, haben ergeben, dass Dosen von 3 bis 9 g/Nacht (in gleichmäßig aufgeteilten Dosen eingenommen) bei Narkolepsie-Patienten eine signifikante klinische Verbesserung bewirken.11

Eine wirksame Behandlung der Narkolepsie setzt voraus, dass der Patient den chronischen Charakter der Erkrankung versteht und von der Unterstützung durch Familie und Freunde profitiert. Der Arzt muss darauf achten, dass die Medikation möglicherweise angepasst werden muss und Symptome oder Anzeichen von Depressionen erkannt werden, da bei den Patienten eine Komorbidität mit psychiatrischen Erkrankungen auftreten kann. Da die Krankheit wahrscheinlich schon im frühen oder mittleren Teenageralter beginnt, sollte der Arzt darauf vorbereitet sein, die Patienten über die Bedeutung der Symptome des EDS aufzuklären. Insbesondere sollte den Patienten davon abgeraten werden, Auto zu fahren und/oder Maschinen zu bedienen, wenn die Symptome auftreten. In diesem Zusammenhang ist es auch wichtig, die Patienten darüber aufzuklären, welche Auswirkungen die Diagnose Narkolepsie auf ihre Berufswahl oder ihre Beschäftigung hat. Alkohol, Freizeitdrogen und nicht verschreibungspflichtige Medikamente sollten vermieden werden. Schließlich sollten die Patienten ermutigt werden, sich über ihre Krankheit zu informieren und sich mit Ressourcen wie der National Sleep Foundation und dem Narcolepsy Network vertraut zu machen.

Leon Rosenthal, MD, ist Belegschaftsarzt bei Sleep Medicine Associates of Texas, Dallas.

1. Rosenthal L, Merlotti L, Young D, et al. Subjektive und polysomnographische Merkmale von Patienten, bei denen Narkolepsie diagnostiziert wurde. Gen Hosp Psych. 1990;12:191-197.
2. Folkerts M, Rosenthal L, Roehrs T, et al. The reliability of the diagnostic features in patients with narcolepsy. Biol Psychiatry. 1996;40:208-214.
3. Nykamp K, Rosenthal L, Helmus T, et al. Repeated nocturnal sleep latencies in narcoleptic, sleepy, and alert subjects. Clin Neurophysiol. 1999;110:1531-1534.
4. Gerhardstein R, Day R, Rosenthal L. Narcolepsy and other causes of excessive daytime sleepiness. Respir Care Clin N Am. 1999;5:427-446.
5. Rosenthal L, Zorick F, Merlotti L, et al. Anzeichen und Symptome im Zusammenhang mit Kataplexie bei Narkolepsiepatienten. Biol Psychiatry. 1990;27:1057-1060.
6. Kukkonen J, Holmqvist T, Ammoun S, et al. Functions of the orexinergic/hypocretinergic system. Am J Physiol Cell Physiol. 2002;283:C1567-C1591.
7. Nishino S. The hypocretin/orexin system in health and disease. Biol Psychiatry. 2003;54:87-95.
8. Mignot E, Lammers G, Ripley B, et al. The role of cerebrospinal fluid hypocretin measurement in the diagnosis of narcolepsy and other hypersomnias. Arch Neurol. 2002;59:1553-1562.
9. Helmus T, Rosenthal L, Bishop C, et al. The alerting effects of short and long naps in narcoleptic, sleep-deprived, and alert individuals. Sleep. 1997;20:251-257.
10. Mitler M, Harsh J, Hirshkowitz M, Guilleminault C, US Modafinil in Narcolepsy Multicenter Study Group. Langfristige Wirksamkeit und Sicherheit von Modafinil bei der Behandlung von exzessiver Tagesschläfrigkeit im Zusammenhang mit Narkolepsie. Sleep Med. 2000;1:231-243.
11. US Xyrem Multicenter Study Group. Eine 12-monatige, offene, multizentrische Verlängerungsstudie von oral verabreichtem Natriumoxybat für die Behandlung von Narkolepsie. Sleep. 2003;1:31-35.