Epidemiologische Studien und Studien mit blutdrucksenkenden Medikamenten haben gezeigt, dass der systolische und diastolische Blutdruck in einem eindeutigen Zusammenhang mit der Häufigkeit kardiovaskulärer Morbidität und Mortalität steht,1,2 die aus diesem Grund bei Hypertonikern höher ist als bei Normotensiven. Darüber hinaus haben unsere Gruppe und andere gezeigt, (1) dass dieser Zusammenhang enger ist, wenn man den durchschnittlichen 24-Stunden-Blutdruck und nicht den Blutdruck am Arbeitsplatz betrachtet3-9, und (2) dass bei einem gegebenen durchschnittlichen 24-Stunden-Blutdruck die mit der Hypertonie einhergehenden Organschäden ausgeprägter sind, wenn die Blutdruckschwankungen während der 24 Stunden größer sind.3-5,10,11-17 Dies könnte darauf hindeuten, dass die Prognose eines Patienten nicht nur von der durchschnittlichen Blutdruckhöhe abhängt, sondern bis zu einem gewissen Grad auch vom Ausmaß der täglichen Blutdruckschwankungen.

Ein drittes Blutdruckphänomen, das sich möglicherweise auf Organschäden und die Prognose auswirkt, ist die Geschwindigkeit, mit der die Blutdruckveränderungen innerhalb von 24 Stunden erfolgen. Dies liegt daran, dass schnellere Blutdruckänderungen eine größere Belastung der Arterienwand hervorrufen und somit leichter die Kaskade von Ereignissen in Gang setzen können, die schließlich zu dauerhaften kardiovaskulären Läsionen führen.18-21 Die vorherrschende Geschwindigkeit der vorübergehenden Blutdruckänderungen während des Tages und der Nacht beim Menschen wurde jedoch nie untersucht. Es wurde auch nicht untersucht, ob diese Rate bei Personen mit normalem Blutdruck ähnlich oder anders ist als bei Personen mit hohem Blutdruck. Unsere Studie hatte zum Ziel, diese beiden Fragen zu klären.

Methoden

Probanden

Unsere Studie umfasste insgesamt 34 nichtrauchende Probanden (29 Männer), deren Body-Mass-Index zwischen 21 und 27 lag (Mittelwert±SE, 24,8±2,3). Das Auftreten eines obstruktiven Schlafapnoe-Syndroms wurde durch die Befragung der Ehepartner zu den Schlafmerkmalen der Probanden und durch den Nachweis eines normalen nächtlichen Blutdruck- und Herzfrequenzabfalls bei allen Probanden einigermaßen, wenn auch indirekt, ausgeschlossen.22,23 Bei 14 Probanden (Alter 32,6±3,5 Jahre, Mittelwert±SE) handelte es sich um normotensive Probanden, bei denen der Blutdruck im Büro bei drei im Abstand von einem Monat durchgeführten Messungen dauerhaft <140/90 mm Hg betrug, und bei 20 Probanden handelte es sich um essentielle Hypertoniker (Blutdruck im Büro, gemessen wie oben, dauerhaft ≥140/90 mm Hg; Alter 50±2,8 Jahre). Die Bluthochdruckpatienten wurden ausgewählt, wenn sie (1) weder eine Vorgeschichte noch klinische Anzeichen für Komplikationen im Zusammenhang mit dem Bluthochdruck aufwiesen (d. h. koronare Herzkrankheit, Herzinsuffizienz, zerebrovaskuläre Erkrankung, Niereninsuffizienz oder periphere Arterienerkrankung), (2) keine Anzeichen für größere subklinische Organschäden (d. h. elektrokardiographische oder echokardiographische Anzeichen), elektrokardiographischer oder echokardiographischer Nachweis einer linksventrikulären Hypertrophie, atherosklerotische Plaques bei einer Echo-Doppler-Untersuchung der Halsschlagadern, Netzhautfundus des Grades III oder IV der Keith-Wagener-Klassifikation oder Proteinurie) und (3) blutdrucksenkende Behandlung in den letzten 2 Monaten. Patienten mit Diabetes mellitus und Hypercholesterinämie (Serumcholesterin >240 mg/dL) wurden ebenfalls von der Studie ausgeschlossen.

Blutdruckmessung

Bei allen Probanden wurde der Blutdruck intraarteriell und unter ambulanten Bedingungen über 24 Stunden (Oxford-System),24,25 mittels eines Katheters gemessen, der perkutan in die Arteria brachialis oder radialis des nicht dominanten Arms eingeführt wurde, nachdem der Allen-Test durchgeführt worden war, um den Erhalt des Handkreislaufs durch die Arteria ulnaris festzustellen. Der Katheter (der nach lokaler Betäubung mit 2 % Lidocain in der Arterie platziert wurde) war über einen starrwandigen Kunststoffschlauch mit einer Plexiglasbox verbunden, die auf der Brust in Höhe des Herzens platziert wurde. Die Box enthielt den Blutdruckwandler, eine Perfusionseinheit mit 40 ml heparinisierter Kochsalzlösung und eine miniaturisierte, batteriebetriebene Peristaltikpumpe, die den Katheter 24 Stunden lang offen halten sollte. Das Schlag-zu-Schlag-Blutdrucksignal wurde auf einem Magnetkassettenrekorder (Oxford Medilog, Oxford Instruments) gespeichert und anschließend analysiert. Während der Aufzeichnung konnten sich die Probanden im Krankenhausbereich frei bewegen und den sozialen Aktivitäten stationärer Patienten nachgehen (Fernsehen, Kartenspielen, Spaziergänge im Krankenhausgarten, Besuche von Angehörigen usw.). Weitere Einzelheiten über die in dieser Studie verwendete Blutdrucküberwachungsmethode sind veröffentlicht.24 Alle Probanden nahmen an der Studie teil, nachdem sie ausführlich über deren Art und Zweck aufgeklärt worden waren. Das Protokoll der Studie wurde von den Ethikausschüssen unserer Einrichtungen genehmigt.

Datenanalyse

Bei jedem Probanden wurde das Blutdrucksignal mit einer Auflösung von 12 Bit bei 165 Hz von analog in digital umgewandelt. Die systolischen Blutdruckwerte (SBP) wurden von jedem Herzschlag abgeleitet. Die SBP-Zeitreihen wurden gescannt, um SBP-Rampen von 3 oder mehr aufeinanderfolgenden Schlägen zu identifizieren, die durch einen progressiven Anstieg bzw. Abfall des SBP um 1 mm Hg pro Schlag gekennzeichnet waren und als SBP+ bzw. SBP- bezeichnet wurden. Die Steigung der Rampe wurde geschätzt, indem die Steigung der Regressionslinie zwischen den in der Rampe enthaltenen SBP-Werten und der Zeit berechnet wurde. Die Länge der Rampe wurde anhand der Anzahl der in der Rampe enthaltenen Schläge geschätzt. SBP+ und SBP-, begleitet und unbegleitet von reflexartigen Veränderungen des Pulsintervalls (Verlängerung bzw. Verkürzung), wurden getrennt analysiert. Das Pulsintervall wurde als das Intervall zwischen aufeinanderfolgenden systolischen Spitzenwerten nach parabolischer Interpolation der Pulswellenformspitze berechnet. Frühere Studien haben gezeigt, dass dies den Werten des RR-Intervalls entspricht, die durch ein EKG unter normalen Verhaltensbedingungen ermittelt wurden.26 Weitere Einzelheiten zur SBP-Rampenanalyse wurden bereits veröffentlicht.27 Die Daten wurden für jede Stunde, für einen 4-stündigen Teilzeitraum des Tages (von 8 Uhr morgens bis 12 Uhr mittags), für einen 4-stündigen Teilzeitraum der Nacht (von Mitternacht bis 4 Uhr morgens) und für die gesamten 24 Stunden gemittelt. Die Teilperioden für den Tag und die Nacht wurden auf der Grundlage der Tagebücher der Patienten ausgewählt, die angaben, dass sie wach waren bzw. schliefen. Die durchschnittliche Rampensteigung wurde auch für jedes Tertil der Verteilung der SBP-Werte zu Beginn der Rampen berechnet, und zwar getrennt für normotensive und hypertensive Probanden.

Die bei einzelnen Probanden gewonnenen Daten wurden getrennt für die Gruppe der normotensiven und hypertensiven Probanden gemittelt. Zur Bewertung der Signifikanz der durchschnittlichen Unterschiede zwischen den Gruppen wurde der ungepaarte Student-t-Test verwendet, während der gepaarte Student-t-Test zur Bewertung der Signifikanz der Unterschiede zwischen den Tag- und Nacht-Unterperioden in jeder Gruppe verwendet wurde. Bei der Betrachtung der Stundenwerte wurden die Unterschiede zwischen den Gruppen mittels ANOVA für wiederholte Messungen analysiert. Unterschiede zwischen einzelnen Stunden wurden auch durch eine Post-hoc-Analyse mit einem t-Test und einer Bonferroni-Korrektur bewertet. Die Pearson-Korrelationskoeffizienten wurden zwischen den Rampenparametern und den durchschnittlichen 24-Stunden-Blutdruckwerten berechnet. Die Rampenparameter wurden auch über verschiedene Tertile des zu Beginn der Rampe gemessenen SBP gemittelt. In Anbetracht des Altersunterschieds zwischen den Gruppen wurde der potenzielle Einfluss dieses Faktors auf die Unterschiede in den Rampenparametern zwischen normotensiven und hypertensiven Probanden durch eine lineare Korrelationsanalyse zwischen Rampenparametern und Alter untersucht. Die statistische Signifikanz wurde bei P<0,05 bestimmt. Wenn nicht anders angegeben, bezieht sich das Symbol ± auf den Standardfehler des Mittelwerts. Die statistische Analyse wurde mit der SPSS-Software (SPSS Inc) durchgeführt.

Ergebnisse

Der durchschnittliche 24-Stunden-SBP betrug 112,9±2,1 mm Hg in der normotensiven und 159,4±5,7 mm Hg in der hypertensiven Gruppe, mit einem typischen zirkadianen Blutdruckprofil in beiden Gruppen (Abbildung 1).

Wie in Abbildung 2 (linkes Feld) dargestellt, gab es sowohl in der normotensiven als auch in der hypertensiven Gruppe Hunderte von SBP+- und SBP- Rampen am Tag und in der Nacht, also insgesamt mehrere Tausend Rampen jedes Typs während des gesamten 24-Stunden-Aufzeichnungszeitraums, wobei die Anzahl beider Arten von Rampen in der Nacht etwas geringer war als am Tag. Es gab keinen signifikanten Unterschied in der Anzahl der SBP+- und SBP- Rampen zwischen normotensiven und hypertensiven Probanden während des Tages, wohingegen beide Rampentypen in der letzteren Gruppe signifikant häufiger vorkamen als in der ersteren während der Nacht (Abbildung 2).

Wie in Abbildung 2 (mittleres Feld) gezeigt, war die Länge der SBP+- und SBP- Rampen (1) in der Regel etwa 41/2 Schläge, (2) nachts kürzer als tagsüber und (3) bei normotensiven und hypertensiven Probanden über die 24 Stunden hinweg überlagerbar. Dies gilt jedoch nicht für die Rampensteigung, die bei hypertensiven Probanden während der gesamten 24 Stunden stets größer war als bei normotensiven Probanden (Abbildung 2, rechtes Feld, und Abbildung 3). Für den gesamten 24-Stunden-Zeitraum betrug der Unterschied +26,9 % für SBP+ und +37,0 % für SBP- Rampen, wobei in beiden Fällen statistische Signifikanz erreicht wurde. Der Unterschied in der Steigung zwischen den beiden Gruppen korrelierte nicht mit dem Alter (Abbildung 4) und blieb statistisch signifikant, wenn die Rampen, die nicht von reflexartigen Veränderungen des Pulsintervalls begleitet wurden, separat betrachtet wurden (Abbildung 5). Wurden die Tertil-SBP-Werte zu Beginn der Rampen gegen die entsprechenden Werte der Rampensteigung aufgetragen (SBP+ und SBP- gepoolt), zeigte sich eine Tendenz, dass die Rampensteigung umso größer war, je höher der Ausgangs-SBP war. Dies war sowohl bei der normotensiven als auch bei der hypertensiven Gruppe der Fall (Abbildung 6).

Diskussion

Das neue Ergebnis der vorliegenden Studie ist, dass die Steigung der schnellen und kurzzeitigen Änderungen des SBP, die durch Computeranalyse des Blutdrucksignals während einer 24-Stunden-Aufzeichnung von Schlag zu Schlag ermittelt wurden, bei Hypertonikern signifikant und deutlich größer war als bei normotensiven Personen. Der Unterschied war (1) sowohl tagsüber als auch nachts offensichtlich und (2) ebenso deutlich, wenn die schnellen und kurzzeitigen SBP-Änderungen aus einem SBP-Anstieg und aus einer SBP-Senkung bestanden.

Daraus lässt sich schließen, dass Hypertoniker im täglichen Leben nicht nur durch eine größere absolute Größe der Gesamtblutdruckänderungen gekennzeichnet sind (wie frühere Studien gezeigt haben, die diese Änderungen als Standardabweichung der 24-Stunden-Blutdruckwerte quantifizierten)24,28 , sondern auch durch Änderungen, die steiler verlaufen als bei normotensiven Personen. Dies kann klinische Auswirkungen haben, da die traumatische Wirkung des intravaskulären Drucks auf die Gefäßwand und die daraus resultierenden Veränderungen, die den Gefäßumbau und die Atherosklerose auslösen und verschlimmern können, nicht nur eine statische, sondern auch eine dynamische Komponente haben können.19,20

Die Mechanismen, die für die größere Steilheit der SBP-Änderungen bei Hypertonikern verantwortlich sind, sind in unserer Studie nicht geklärt. Es sollte jedoch betont werden, dass dieses Phänomen trotz des Altersunterschieds zwischen den beiden Gruppen nicht auf das Altern an sich zurückzuführen ist, da in der Gesamtpopulation der Studienteilnehmer das Alter in keinem Zusammenhang mit der Steilheit der Rampe stand. Es sollte auch betont werden, dass die größere Steilheit der SBP-Änderungen bei Hypertonikern nicht von der verminderten Fähigkeit dieser Patienten abhängt, schnell auftretenden Blutdruckänderungen durch Baroreflex-Änderungen der Herzfrequenz entgegenzuwirken,29 denn der Unterschied in der Steilheit der Rampe zwischen der Gruppe der Hypertoniker und der Gruppe der Normotensiven blieb bestehen, wenn nur SBP-Rampen analysiert wurden, die nicht von reflexartigen Herzfrequenzänderungen begleitet waren. Daher sollten andere Möglichkeiten in Betracht gezogen werden. Zum einen könnten die bei Hypertonikern beobachteten steileren SBP-Änderungen darauf zurückzuführen sein, dass der Blutdruckeffekt der für das tägliche Leben typischen Umwelt- und psychologischen Reize auf Gefäßebene durch die erhöhte Wandsteifigkeit und/oder das größere Wand-zu-Lumen-Verhältnis30 , die für Hypertonie charakteristisch sind, verstärkt wurde. Eine weitere Möglichkeit ist, dass die SBP-Änderungen bei Hypertonikern steiler ausfielen, weil bei diesen Patienten die Blutdruckauswirkungen von Umwelt- und psychologischen Reizen auf zentraler Ebene verstärkt werden. Dies würde bedeuten, dass die essenzielle Hypertonie des Menschen, wie bei Tiermodellen der Hypertonie31-33 beschrieben, auch durch eine sympathische Hyperreaktivität auf eine Vielzahl von Reizen des täglichen Lebens gekennzeichnet ist. Eine dritte Möglichkeit ist, dass die steileren SBP-Änderungen, die bei Hypertonikern zu beobachten sind, auf die umgekehrte Beziehung zwischen der Dehnbarkeit der großen Arterien und dem Blutdruck zurückzuführen sind.34-36 Das heißt, dass die großen Arterien bei steigendem Blutdruck steifer werden, was zu einer größeren SBP-Änderung bei einer bestimmten Änderung des Schlagvolumens führt. Diese Möglichkeiten schließen sich nicht gegenseitig aus, und alle können zu den von uns gefundenen Unterschieden beitragen. Die in Abbildung 6 dargestellten Daten sprechen jedoch für einen wesentlichen Beitrag des letzten Mechanismus, da bei einem ähnlichen SBP (dem höchsten Tertil der normotensiven und dem niedrigsten Tertil der hypertensiven Gruppe) die Rampensteigungen bei normotensiven und hypertensiven Patienten ähnlich waren. Dies deutet darauf hin, dass die stärkere Steigung der SBP-Rampen bei Hypertonikern im Vergleich zu normotensiven Probanden größtenteils auf deren höhere Blutdruckwerte per se zurückzuführen ist.

Im Vergleich zum Tag ist der nächtliche Schlaf im Großen und Ganzen durch ein niedrigeres Blutdruckniveau und eine geringere Blutdruckvariabilität gekennzeichnet. Unsere Studie liefert den ersten Beweis dafür, dass dieser Zustand auch durch Blutdruckschwankungen gekennzeichnet ist, die weniger steil sind als tagsüber, und zwar sowohl bei Probanden mit normalem als auch bei solchen mit erhöhtem Blutdruck. Dies könnte eine zusätzliche Erklärung für die geringere Rate an kardiovaskulären Erkrankungen und Todesfällen bieten, die wiederholt für die Nacht nachgewiesen wurden.37 Das heißt, diese geringere Rate könnte neben anderen nicht-mechanischen Faktoren38 von einem niedrigeren und stabileren Blutdruck abhängen. Sie kann aber auch davon abhängen, dass die Blutdruckveränderungen weniger steil verlaufen.

Abschließend möchten wir noch auf einige mögliche Einschränkungen unserer Studie eingehen. Erstens basiert unsere Analyse auf Daten, die bei 34 Probanden erhoben wurden. Dies mag als eine relativ kleine Zahl erscheinen. Um jedoch die Genauigkeit der Steigungsschätzungen zu maximieren und die Daten für die Bedingungen des täglichen Lebens relevant zu machen, mussten wir 24-stündige intraarterielle Blutdruckaufzeichnungen verwenden, wodurch eine große Anzahl von Patienten nicht einbezogen werden konnte. Außerdem war die Menge der gewonnenen Informationen nicht gering, wenn man bedenkt, dass eine 24-stündige Aufzeichnung von Schlag zu Schlag eine riesige Datenmenge für jeden einzelnen Probanden ermöglicht (mehr als 104 000 Pulswellen für jede Aufzeichnung). Zweitens umfasste unsere Studie hauptsächlich männliche Probanden, was uns daran hindert, mögliche geschlechtsspezifische Unterschiede bei dem von uns beschriebenen Phänomen zu bewerten. Dieses Problem muss in zukünftigen Studien behandelt werden.

Perspektiven

Unsere Studie liefert neue Informationen über die Merkmale der Blutdruckvariabilität bei normalem und hohem Blutdruck, indem sie zum ersten Mal Daten über die Steigung der Schlag-zu-Schlag-Blutdruckveränderungen bei Menschen liefert, die unter Alltagsbedingungen gemessen wurden. Die Daten, die mit Hilfe von ambulanten intraarteriellen 24-Stunden-Blutdruckmessungen erhoben wurden, zeigen deutlich, dass Hypertoniepatienten im Alltag durch schnelle und kurzzeitige Blutdruckanstiege und -senkungen gekennzeichnet sind, die während des Tages und der Nacht steiler verlaufen als bei normotensiven Personen. Diese steileren Blutdruckänderungen können auf eine Hyperreaktivität des Sympathikus auf Alltagsreize, einen Umbau der Arteriolen und/oder eine größere arterielle Steifigkeit zurückzuführen sein. Unabhängig von den Mechanismen könnte die größere Steilheit der Rampe klinische Auswirkungen haben, da steilere Anstiege und Abstürze des intravaskulären Drucks mit einer größeren traumatischen Wirkung auf die Gefäßwände einhergehen und Gefäßschäden begünstigen könnten. Dies sollte jedoch in zukünftigen Untersuchungen weiter untersucht werden, möglicherweise unter Nutzung der gegenwärtig verfügbaren nichtinvasiven Techniken zur kontinuierlichen Blutdrucküberwachung.39-41

Fußnoten